妊娠期及新生儿合理用药原则

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,妊娠期药理学,第一页，共三十二页。,概述,母体-胎盘-胎儿单位,第二页，共三十二页。,概述,胎盘与药物的转运,胎盘转运,被动转运简单扩散，萄糖即属此种方式转运,主动转运，氨基酸，Na+、K+ 离子，水溶性维生素及免疫球蛋白等的转运,膜孔扩散，胎盘小孔直径约1nm，分子量小于100的药物可以通过,胞饮作用，药物可通过分体细胞吞饮作用进入胎体，如蛋白质类、抗体等即采取此种方式,第三页，共三十二页。,概述,胎盘与药物的转运,胎盘转运的影响因素,胎盘的结构,滋养层上皮的厚度逐渐减少,毛细血管和血液之间的层数减少,胎儿循环的血流动力学特点,子宫的总血流量包括子宫、胎盘和胎儿三局部,子宫的所处状态不同其总血流量也不同，受孕与否血流量不同，而且受孕的不同阶段也有很大差异,第四页，共三十二页。,概述,胎盘与药物的转运,胎盘转运的影响因素,药物的理化性质,药物的分子量 分子量250500小的药物极易通过胎盘，而分子量超过1000的那么难以通过,药物脂溶性和解离度,脂镕性高的药物容易通过胎盘转运至胎儿,非离子化的与离子化的药物相比，能迅速通过各种生物膜,药物的解离度在很大程度上受到pH的影响,与蛋白的结合率,与蛋白结合的药物因分子变大而影响了药物转运能力,第五页，共三十二页。,妊娠期及新生儿药代动力学特征,母体药代动力学特征,药物的吸收,妊娠早期,胃酸减少，胃排空延迟，肠蠕动减弱，从而使某些药物肠道吸收变慢，吸收峰值后推。早孕期呕吐也可影响药物的吸收,药物的分布,药物分布容积都明显增加，而血药浓度那么降低,妊娠期血浆容积可增加约50,心排出量增加30,体液总量平均增加8L,细胞外液增加约1.5L,第六页，共三十二页。,妊娠期及新生儿药代动力学特征,母体药代动力学特征,药物与蛋白结合,血浆蛋白结合率降低,白蛋白减少，酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与球蛋白结合,随着妊娠期的增长，母体血液稀释，血浆白蛋白浓度下降，未与白蛋白结合的游离型药物比例增加，可能引起药物中毒,药物的消除,药物通过肝脏的消除未呈现规律性变化，肝血流量变化不明显,孕酮可激活肝脏微粒体酶的活性，与药物氧化过程有关,第七页，共三十二页。,妊娠期及新生儿药代动力学特征,胎儿药代动力学特征,吸收,多数药物经胎盘进入胎儿体内,经羊膜转运进入羊水后而被胎儿吞饮,从胎儿尿中排出的药物又可因胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内，形成羊水肠道循环,分布,药物进入脐静脉后,60%血流进入肝脏，肝脏药物浓度较高,脐静脉血局部经静脉导管绕过肝脏，减少了药物在肝脏内的代谢而提高了活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度,药物与胎儿血浆蛋白的结合,胎儿游离型药比例较高，容易进入到组织中,脂溶性药物不易蓄积,第八页，共三十二页。,妊娠期及新生儿药代动力学特征,胎儿药代动力学特征,胎儿对药物的代谢,主要的代谢器官是肝脏,酶的活性随着孕期而增强，但其代谢能力比产后或成年人明显的低,有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物,苯妥英钠在胎儿肝脏经微粒酶作用，生成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，竞争核酸合成酶系统，呈现致畸作用，尤其当并用苯巴比妥时，药酶被诱导，苯妥英钠转化量增多，更加强了致畸作用,第九页，共三十二页。,妊娠期及新生儿药代动力学特征,胎儿药代动力学特征,胎儿对药物的排泄,药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，那么又可被转运回母体，经母体排泄,水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运难而慢,安定的代谢产物N-去甲基安定极性增强，可在胎儿体内蓄积，造成损害,反响停,第十页，共三十二页。,妊娠期及新,生,生儿药代动,力,力学特征,胎儿对药物,的,的反响性,受孕后第1,周,周,胚胎处于卵,裂,裂和原肠形,成,成过程,抗代谢药、,麦,麦角生物减,或,或己烯雌酚,等,等，可导致,妊,妊娠终止,怀孕第28周,器官形成期,乙醇、锂、,苯,苯妥英钠、,异,异维甲酸、,反,反响停等，,可,可出现严重,的,的胎儿结构,畸,畸形。在,怀孕第9周,到,到36周,烟草、重金,属,属、CO等,，,，可影响生,殖,殖和中枢神,经,经系统的分,化,化，而产生,宫,宫内生长停,滞,滞及脑功能,发,发育不全等,严,严重后果,第十一页，,共,共三十二页,。,。,发育阶段,从受孕到胚泡植入,胚 胎 阶 段,胎 儿 阶 段,发育过程,细胞分裂,细胞分化与器官形成,组织分化和功能的发育,畸形后果,产前死亡,主要形态畸形,功能缺陷、形态畸形少,器官敏,感性,通常对致畸物质不敏感,中枢神经系统,心 脏,上 肢,眼,腿,牙 齿,腭,外生殖器,耳,怀孕时间,（周）,12,3,4,5,6,7,8,12,116,20,36,38,第十二页，,共,共三十二页,。,。,妊娠期合理,用,用药问题,药物的致畸,作,作用,非致死性,胚胎毒作用,（胎儿毒）,正常新生儿,可逆性缺陷,致突变作用,结构异常,功能异常,遗传性缺陷,功能紊乱,畸形缺陷,生长停滞,产前死亡（流产）,非可逆性缺陷,致死性,产后表现：,内分泌系统、,免疫系统、,脑（行为、智力）、,各器官功能,第十三页，,共,共三十二页,。,。,妊娠期合理,用,用药问题,药物,药名,不良影响,激素及影响激素的药物,性激素（雌激素、雄激素、合成孕激素）丙基硫氧嘧啶放射性碘,肾上腺皮质激素,甲状腺素,妊娠早期应用，可引起女婴男性化；轻则阴蒂肥大，重则假两性畸形甲状腺肿、甲状腺功能低下、先天性粘液性水肿妊娠早期应用，可引起畸形、甲状腺功能不足、甲状腺肿瘤,高肾皮质激素症、肾上腺萎缩及功能不全、生长障碍、畸形,甲状腺萎缩,抗癌药,氨甲喋呤,苯丁酸氮芥环磷酰胺6疏基嘌呤,妊娠早期应用，可引起脑积水、流产、唇裂、脑膜膨出、腭裂、四肢畸形多发畸形肾及输尿管缺损四肢和上腭畸形,维生素类药,维生素A维生素D维生素K,3,大量应用可致胎儿骨骼异常大量应用可致新生儿血钙过高、智力障碍、高血压等妊娠晚期可引起溶血、高胆红素血症,第十四页，,共,共三十二页,。,。,解热镇痛药,阿司匹林氨基比林非那西丁、扑热息痛,黄疸、高血糖、凝血酶原过低症、出血倾向呼吸抑制、出血倾向肝肾损害、贫血、新生儿出血、黄疸,利尿药,噻嗪类利尿药,新生儿血小板减少症,抗生素类药,氯霉素、合霉素四环素,粘霉素新霉素,卡那霉素,大剂量可致流产、灰色综合征、血小板减少、死胎、出血妊娠早期应用，可引起手指畸形、先天性白内障、骨生长障碍、牙齿差色、釉质发育不全；妊娠晚期用，可引起溶血性贫血、黄疸损害新生儿肾小管抑制肝脏酶的活性，阻碍胆红素代谢，引起高胆红素血症、肝功能障碍听力障碍，肾功能障碍,磺胺类药,长效磺胺等,溶血、核黄疸,呋喃类药,呋喃妥因、痢特灵,溶血、新生儿黄疸,抗癫痫药,苯妥英钠、朴痫酮等,唇裂、腭裂、骨骼畸形,抗疟药,伯氨喹、朴疟喳,阿的平奎 宁,氯 喹,大剂量应用，可引起溶血和黄疸,长期大剂量应用，可引起血小板减低、死胎第一对脑神经损害、智力障碍与惊厥,其他,咖啡因阿托品、肾上腺素苯海拉明、朴尔敏等麦角胺氯化胺,可增高血中胆红素浓度心动过速黄疸、新生儿呼吸抑制、低血压、畸形呕吐、腹泻大剂量可引起新生儿酸中毒,第十五页，,共,共三十二页,。,。,分娩期用药,对,对胎儿、新,生,生儿的影响,药物类别,药名,不良影响,麻醉药,局部麻醉药（酯类如普鲁卡因，胺类如利多卡因）,吸入麻醉药（环丙烷、乙醚等）,这些药物常用做脊椎麻醉或局部浸润麻醉。如脊椎麻醉可使母体血压下降，胎盘血流减少，胎儿缺氧；如局部大剂量用药亦可引起新生儿抑制，甚至死亡。时间较长、剂量较大的乙醚，可使新生儿抑制，当吸入75以上的笑气或75的环丙烷，并超过7分钟时，新生儿可被抑制达数分钟之久。,镇静催眠药,苯巴比妥类氯丙嗪安定利眠灵、溴化物水合氯醛、副醛,新生儿抑制，大剂量可引起新生儿出血新生儿呼吸抑制、体温失调肌无力、体温失调、酸中毒新生儿、早产儿抑制新生儿抑制,镇痛药,哌替啶,胎儿娩出前13小时，会发生新生儿抑制,抗高血压药,利血平、萝芙木、硫酸镁,新生儿嗜睡、鼻塞、呼吸困难、脉缓、嗜睡、肌无力，反复出现呼吸暂停,第十六页，,共,共三十二页,。,。,围产期用药,原,原那么,据孕妇病情,需,需要，对可,用,用不可用的,药,药物一律不,用,用，尤其是,妊,妊娠头三个,月,月内,必须用药时,，,，选择疗效,确,确实且对胎,儿,儿比较平安,的,的药物。,能,能单独用药,就,就防止联合,用,用药；早期,妊,妊娠用药多,考,考虑致畸影,响,响，中、晚,期,期妊娠用药,多,多考虑毒副,作,作用,恰当掌握用,药,药剂量、时,间,间和给药途,径,径。用量不,宜,宜太大，以,最,最小有效剂,量,量为原那么,。,。疗程不宜,太,太长，病情,控,控制即停药,。,。根据需要,选,选择用药途,径,径，用于治,疗,疗胎儿的，,可,可考虑宫腔,给,给药，如羊,膜,膜腔注射地,塞,塞米松促胎,儿,儿肺成熟。,妊娠晚期、,分,分娩期用药,要,要考虑到药,物,物对新生儿,的,的影响。如4小时内可,能,能分娩者，,不,不宜注射吗,啡,啡，防止新,生,生儿呼吸抑,制,制,用药后应密,切,切观察胎儿,在,在宫内的发,育,育情况，以,便,便即时采取,措,措施,乳期不要随,便,便用药。因,治,治疗需要用,药,药者，一般,不,不需中断哺,乳,乳，可在哺,乳,乳后即服药,尽,尽可能推迟,下,下次哺乳，,延,延长服药至,哺,哺乳的间隔,时,时间，以减,少,少乳汁中的,药,药物浓度,对已用过对,胎,胎儿有不良,影,影响药物的,孕,孕妇，应根,据,据药物的性,质,质、用量、,用,用药时间长,短,短及用药时,胚,胚胎或胎儿,所,所处时期综,合,合判断，慎,重,重决定终止,妊,妊娠问题，,早,早孕期用过,明,明显致畸作,用,用的药物者,，,，应考虑终,止,止妊娠。如,需,需继续妊娠,，,，应作产前,诊,诊断,第十七页，,共,共三十二页,。,。,FDA关于,药,药物对胎儿,危,危险度的分,类,类,A级,经临床照观,察,察，在妊娠2个月的妇,女,女未见到对,胎,胎儿危害的,迹,迹象(并且,也,也没有对其,后,后6个月的,危,危害性的证,据,据)，可能,对,对胎儿的影,响,响甚微,B级,在动物繁殖,性,性研究中，,未,未见到对胎,儿,儿的影响。,在,在动物繁殖,性,性研究中表,现,现有副作用,，,，但并未在,妊,妊娠3个月,的,的妇女中得,到,到证实,克林霉素,泼,泼尼松,C级,在动物的研,究,究证明它有,对,对始儿的副,作,作用(致畸,或,或死胎)，,但,但缺乏临床,对,对照观察资,料,料，或动物,实,实验和临床,对,对照观察资,料,料缺。皆并,末,末在对照组,的,的妇女进行,研,研究，或没,有,有在妇女和,动,动物并行地,进,进行研究。,本,本类药物只,有,有在权衡了,对,对孕妇的好,处,处大于对胎,儿,儿的危害之,后,后，方可应,用,用,甲硝唑,庆,庆大霉,素,素,D级,有对胎儿危,害,害性的明确,证,证据，但临,床,床非常需要,，,，又无替代,药,药物时，可,权,权衡其危害,性,性和临床适,应,应证的严重,程,程度做出决,定,定,保泰松泼,尼,尼松,龙,龙,X级,动物实验结,果,果和临床资,料,料说明对胎,儿,儿危害性大,，,，一般已超,过,过治疗应用,所,所取得的有,利,利效应，归,为,为禁忌之列己烯雌酚,第十八页，,共,共三十二页,。,。,新生儿的药,代,代动力学特,点,点,药物的吸收,口服给药,新生儿胃内,缺,缺乏必要的,酸,酸度,胃排空延迟,易,易使药物到,达,达肠道的时,间,间较长,胃食道反流,常,常见,脂肪吸收不,良,良，对脂溶,性,性药物的肠,道,道吸收有影,响,响,早产儿如持,续,续胃管滴注,，,，可影响药,物,物的吸收和,生,生物利用度,特殊慢性病,如心衰和,慢,慢性肺部疾,病,病可引起,右,右心房压增,高,高，进而引,起,起肠道淤血,第十九页，,共,共三十二页,。,。,新生儿的药,代,代动力学特,点,点,肌肉注射、,皮,皮下注射或,皮,皮肤外用药,肌肉组织少,、,、局部血液,灌,灌注缺乏,由于肌肉组,织,织少，预期,注,注射到肌肉,的,的药物可能,进,进入皮下,对小早产儿,肌,肌肉注射可,局,局部硬结或,脓,脓肿,皮肤角化层,薄,薄，体外表,积,积相对较大,第二十页，,共,共三十二页,。,。,新生儿的药,代,代动力学特,点,点,静脉注射,最好用微量,泵,泵,脐静脉、脐,动,动脉给药,极低体重儿,，,，静脉输液,极,极慢时，可,延,延缓药物进,入,入血液循环,第二十一页,，,，共三十二,页,页。,新生儿的药,代,代动力学特,点,点,药物分布,体液因素,脂肪因素,血浆白蛋白,因,因素,与药物联结,力,力低 血,浆,浆白蛋白产,生,生缺乏，并,且,且以胎儿白,蛋,蛋白为主，,某,某一总血药,浓,浓度对成人,和,和年长儿是,治,治疗范围，,在,在早产儿那,么,么可能已处,于,于中毒范围,影响联结的,因,因素,游离脂肪酸,、,、胆红素浓,度,度较高，血pH值较低,，,，降低联结,，,，容易药物,中,中毒,在白蛋白上,联,联结受体上,的,的竞争，如,有,有机阴离子,药,药磺胺类,、,、消炎痛等,的不当应,用,用可使游离,胆,胆红素增多,造,造成核黄疽,第二十二页,，,，共三十二,页,页。,新生儿的药,代,代动力学特,点,点,药物代谢,肝细胞微粒,体,体中细胞色,素,素P-450总量仅为,成,成人的一半,葡萄糖醛酸,转,转移酶等活,性,性低,磺基转移酶,发,发育已完善,酶诱导剂的,应,应用,第二十三页,，,，共三十二,页,页。,新生儿的药,代,代动力学特,点,点,药物排泄,肾小球和肾,小,小管功能低,1w后，肾,小,小球滤过率,增,增加，出现,球,球管不平衡,现,现象并且持,续,续几个月,日龄越小，,出,出生体重越,轻,轻，药物半,衰,衰期越长。1w的新,生,生儿尤其是,早,早产儿应12h给药，1w后改为8h,病理情况的,影,影响,第二十四页,，,，共三十二,页,页。,新生儿血药,浓,浓度监测,重要性,日龄、胎龄,、,、病理等因,素,素使不同的,药,药物代谢有,较,较大差异，,即,即使严格按,公,公斤体重计,算,算剂量投药,，,，血浆中药,物,物浓度肯能,相,相差很大，,而,而新生儿时,期,期个体差异,较,较任何年龄,组,组均大,多数常用药,物,物如抗生素,、,、抗惊厥药,等,等不能只根,据,据治疗反响,来,来决定用药,药物平安及,中,中毒范围较,窄,窄，不良反,响,响发生率较,儿,儿童及成年,人,人高23,倍,倍，治疗量,与,与中毒量比,较,较接近的药,苯巴比妥,、,、茶碱、地,高,高辛等，,毒,毒性较大的,药,药氨基糖,苷,苷类,第二十五页,，,，共三十二,页,页。,母乳哺养的,新,新生儿用药,哺乳期用药,五,五大法那么,不可自己随,意,意乱服药,不应随意中,断,断哺乳,服药后调整,哺,哺乳时间,不宜服用药,避,避孕药,中,中含有睾丸,酮,酮、黄体酮,以,以及雌激素,类,类衍生物等,进,进入母亲体,内,内，会抑制,泌,泌乳素生成,，,，使乳汁分,泌,泌量下降，,避,避孕药物中,的,的有效成分,会,会随着乳汁,进,进入新生儿,体,体内,不可滥用,第二十六页,，,，共三十二,页,页。,新生儿用药,的,的特有反响,溶血、新生,儿,儿黄疸与胆,红,红素脑病,新生儿红细,胞,胞内的葡萄,糖,糖-6-磷,酸,酸脱氢酶、,谷,谷胱甘肽复,原,原酶缺乏，,不,不能保护红,细,细胞膜及血,红,红蛋白的疏,基,基与含疏基,酶,酶免受具氧,化,化性药物的,氧,氧化而易发,生,生高铁血红,蛋,蛋白血症，,并,并导致溶血,现,现象的发生,血中游离胆,红,红素升高或,血,血脑屏障功,能,能暂时性开,放,放与胆红素,脑,脑病有一定,关,关系。有些,药,药物在体内,可,可与胆红素,竞,竞争白蛋白,结,结合位点，,致,致使血中游,离,离胆红素升,高,高而导致新,生,生儿胆红素,脑,脑病的发生,第二十七页,，,，共三十二,页,页。,新生儿用药,的,的特有反响,溶血、新生,儿,儿黄疸与胆,红,红素脑病,防治新生儿,高,高胆红素血,症,症的措施,孕妇，特别,是,是分娩期者,慎,慎用或禁用,对,对肝脏毒性,的,的药物,分娩前2周,给,给于待产妇,苯,苯巴比妥，,按,按30毫克,120毫,克,克公斤，,以,以降低新生,儿,儿血中胆红,素,素浓度,药物诱导酶,的,的应用,治,治疗量的苯,巴,巴比妥可激,活,活肝脏药酶,活,活性，促进,血,血中胆红素,的,的代谢和排,泄,泄,新生儿高胆,红,红素血症黄,疸,疸用苯巴比,妥,妥治疗，阻,塞,塞性黄疸，,就,就不能使用,这,这种药物治,疗,疗,口服苯巴比,妥,妥，每日每,公,公斤体重5,毫,毫克，分3,次,次，每隔8,小,小时服一次,；,；肌内注射,，,，每日每公,斤,斤体重5毫,克,克，分2次,在应用时,，,，可先采,取,取肌内注,射,射，后改,为,为口服给,药,药的方法,第二十八,页,页，共三,十,十二页。,新生儿用,药,药的特有,反,反响,溶血、新,生,生儿黄疸,与,与胆红素,脑,脑病,防治新生,儿,儿高胆红,素,素血症的,措,措施,光治疗,患,患儿暴,露,露于波长440nm的光线,下,下能使血,清,清胆红素,下,下降，防,止,止核黄疸,的,的发生,将40W,蓝,蓝色荧光,管,管7支作,为,为光源。,将,将患儿置,于,于保温箱,中,中，除去,衣,衣服及尿,布,布，用黑,眼,眼罩(纱,布,布裹黑纸)遮盖双,目,目。将光,源,源置于离,体,体表33,35cm处，每,小,小时改变,一,一次体位,以,以增加光,照,照面积。,光,光照时间,大,大多为2448,小,小时，最,长,长可达96小时。,治,治疗过程,中,中要注意,液,液体补给(以防脱,水,水)和护,肝,肝治疗,第二十九,页,页，共三,十,十二页。,新生儿用,药,药的特有,反,反响,溶血、新,生,生儿黄疸,与,与胆红素,脑,脑病,防治新生,儿,儿高胆红,素,素血症的,措,措施,促进结合,和,和排泄,琼,琼脂可,稳,稳定胆红,素,素于水溶,液,液中，阻,止,止胆红素,被,被细菌转,化,化；并有,轻,轻泻作用,，,，阻止胆,红,红素的肝,肠,肠循环,内服琼脂,能,能有效地,降,降低血中,胆,胆红素水,平,平,第三十页,，,，共三十,二,二页。,新生儿用,药,药的特有,反,反响,神经系统,反,反响,药物易透,过,过血脑屏,障,障直接作,用,用于较脆,弱,弱的中枢,神,神经系统,灰婴综合,征,征,氯霉素应,用,用于新生,儿,儿，假设,剂,剂量100mg/kg/d时易发,生,生此症，,其,其表现为,厌,厌食、呕,吐,吐、腹胀,、,、进一步,开,开展出现,循,循环衰竭,，,，全身呈,灰,灰色，死,亡,亡率很高,，,，早产儿,更,更易发生,第三十一,页,页，共三,十,十二页。,内容总结,妊娠期药,理,理学。母,体,体-胎盘-胎儿单,位,位。子宫,的,的总血流,量,量包括子,宫,宫、胎盘,和,和胎儿三,局,局部。60%血流,进,进入肝脏,，,，肝脏药,物,物浓度较,高,高。局部,麻,麻醉药（,酯,酯类如普,鲁,鲁卡因，,胺,胺类如利,多,多卡因）,。,。这些药,物,物常用做,脊,脊椎麻醉,或,或局部浸,润,润麻醉。,脂,脂肪吸收,不,不良，对,脂,脂溶性药,物,物的肠道,吸,吸收有影,响,响。脐静,脉,脉、脐动,脉,脉给药。1w的,新,新生儿尤,其,其是早产,儿,儿应12h给药，1w后改,为,为8h。,光,光照时间,大,大多为2448,小,小时，最,长,长可达96小时。,灰,灰婴综合,征,征,第三十二,页,页，共三,十,十二页。,