共线生产风险评估-转内训

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017-1-19,#,共线风险评估,为什么共线,1,、厂房：车,间,间，仓库，,废,废物处理,2,、设备设施,：,：空调，水,，,，生产线,3,、人员,4,、维护：模,具,具，配件，,修,修理，设备,利,利用率,5,、运行成本,6,、管理成本,：,：体系，安,全,全,1,、生产和,QA,的更衣费用,，,，加上更衣,程,程序的确认,和,和培训,2,、要求更大,的,的区域,3,、医疗、健,康,康监控程序,4,、高昂的清,洁,洁成本和清,洁,洁验证成本,5,、换线停机,时,时间,减少的成本,增加的成本,为什么不共线,1,、生产设计,：,：中试，国,外,外产品,2,、生产工艺,不,不同，设备,不,不同,3,、产能：生,产,产线饱和,4,、生产计划,安,安排,5,、法规规定,6,、清洁验证,考,考虑,7,、审计或内,部,部,QA,要求,共线与专线,的,的主要考虑,交叉污染,EU,定义：,Crosscontamination:Contaminationo f a,material or o fa productwithanother material or,product.,一种物料或,产,产品与另外,一,一种物料或,产,产品发生,的污染。, 中国,GMP,：不同原料,、,、辅料及产,品,品之间发生,的,的相互污,染。,WHO:contamination of a starting material,intermediate productor finished productwithanother,starting material orproduct duringproduction,一种起,始物料，中,间,间产品或产,品,品与另外一,种,种起始物料,或,或产品,发生的污染,。,。,RiskManagement,风险管理,ICH Q9, “Quality Risk Management”,质量风险管,理,理,Riskassessmentforcross-contamination,交叉污染的,风,风险评估,Identify,analyze,and evaluate the risks,识别，分析,，,，评价,Riskcontrol and mitigation toacceptable level for cross-contamination,风险控制和,削,削减到可接,受,受的水平,Determinefacility,procedure, andprocess controls necessary tominimizerisksof cross-contamination,要确定设施,，,，过程和工,艺,艺控制能减,少,少交叉污染,的,的风险,Use dedicated facility orareas ifriskscannot bemitigatedto acceptablelevel,如果风险不,能,能被削减到,可,可以接受的,水,水平，要使,用,用专用设施,或,或区域。,第一步：从,工,工艺,/,产品,A,中释放污染,物,物到环境中,工艺,/,产品,A,工艺,/,产品,A,中的接触点,以,以及机械转,移,移使污染物,通,通过设施的,转,转移成为可,能,能,第二步：污,染,染物通过机,械,械转移方式,被,被传递,污染了的工,艺,艺,/,产品,B,第三步：污,染,染进入工艺,/,产品,B,工艺,/,产品,B,中的接触点,以,以及机械转,移,移给交叉污,染,染提供了机,会,会,交叉污染流,程,程示例,第一步：从,工,工艺,/,产品,A,中释放污染,物,物到环境中,工艺,/,产品,A,没有接触点,第二步：从,工,工艺,/,产品,A,中的污染物,不,不能通过设,施,施被转移,工艺,/,产品,B,污染物没有,进,进入工艺,/,产品,B,打断交叉污,染,染工艺流程,没有接触点,ISPE(Risk,MaPP),指南提供了基于,风,风险的方法,的,的来管理药,品,品生产过程,中,中的交叉污染。指南主要,关,关注点在于,GxP,的交叉污染,，,，也提到工业卫生问题,指南旨在为,制,制药人士提,供,供一种建立,可,可接受限度,的,的方法，从而用来评估交,叉,叉污染的风,险,险。旨在得,到,到安全药品,的,的同时允许企业控制生,产,产成本。,介绍了可接受每,日,日暴漏,ADE,作为测量危,险,险物危害的,工,工具。,并介绍了在多,产,产品共用设,施,施上的交叉,污,污染的四种,模,模式。,FDA,对交叉污染,控,控制的期望,FDAexpectsmanufacturers to evaluate scientificdataandimplementtheappropriatelevelofcontrolsnecessarypppy to preventthe potentialforcrosscontamination FDA,期望生,产,产者,能科学,的,的评价,数,数据,，然后,执,执行适当水平的,必,必要控,制,制来防,止,止潜在,的,的交叉,污,污染,FDAevaluates riskmanagementplansduringGMP inspections FDA,会在,GMP,检查时,评,评价风,险,险管理,计,计划, Thedecisiontomanufacturehigh riskproductsindedicatedor sharedfacilities shouldbe approached holistically andfactorsconsideredshouldbe documented ina riskmanagementplan.,在专用还是共用设备,上,上生产高风险,产,产品的决定应,全,全面的进行评,估,估。所有考虑的因素要在风,险,险管理计划中,进,进行记录。, Addressesrisk from potent/toxic chemical compounds,注意毒性,/,活性化合物的风险,Can becontrolledby understanding the sources and nature ofthe potentialadventitiousagents or hazards,能通过理解外,来,来物质或危险,物,物质的来源和属性来控制, Involves risk management,涉及到了风险,管,管理,Wherehazards areidentified,controls must bemultidimensional,，,Commensuratewith risks,危害识别后，,控,控制应该是和,风,风险适应的多,维,维度的,Actions to controlcrosscontamination mayinclude,控制活动包括, Managing opportunitiesfor the spread orcarryover of cross,contaminants,管理交叉污染,的,的传播或负载,的,的机会, Reducing carryover toacceptable levelswherecrosscontamination is,possible,如果有可能有,交,交叉污染就要,降,降低载荷到可,接,接受限度之下, Using newand sensitive analyticalmethods tomonitor andcontrol,crosscontamination, where feasible,可能的话使用,新,新的或敏感的,分,分析方,法来监督和控,制,制交叉污染, Using dedicatedfacilities,areasor isolators, or other containment,modeswhen cross contaminationriskscannot be adequately mitigated,当交叉污染的,风,风险不能被适,当,当的减少时，,使,使用专用设施,，,，专用区域，,隔,隔,离器或其他遏,制,制方式。,交叉污染的途,径,径,混淆,是一个产品与,另,另一个不安全,水,水平上的相互,污,污染。,残留,在常用设备使,用,用后，某一产,品,品的物料转到,下,下个产品中。,机械转移,一个产品在衣,服,服和设备上转移至另一产品中,空气传播,产品在空气中,沉,沉降到另一个产品中,混淆,人员错误引起,的,的，如：未严,格,格执行流程，,标,标签信息不全,，,，培训不到位,等,等。,残留,换产品时产品,接,接触部分未能,清,清洗至限度要求，不合适的清洁或,清,清洁规程,机械转移,生产人员的在,不,不同工艺房间,操,操作。,空气传播,开放的系统发,生,生这类污染的,风,风险最大。,定义,原因,风险分析方面,如何避免混淆,“程序、控制,和,和设施有设计,来,来避免混淆吗,？,？”,在评估是否可,以,以避免混淆时,要,要考虑的因素,包,包括：,1,）,程序,/SOP-,识别哪些地方,现,现有的程序可,能,能失效或识别,如,如果不遵守程,序,序的后果。需,要,要附加的程序吗？现,有,有的程序太复,杂,杂无法遵守吗,？,？程序是否已,经,经使用合适的,方,方法确认过？,2,）,控制,-,识别哪些地方,现,现有的控制措,施,施会失效。需,要,要附加的控制,措,措施吗？,3,）,设施设计,-,设施布局能确,保,保多工艺同时,生,生产时没有共,用,用的工艺流程,或,或区域吗？如,果,果没有，程序和控制,能,能有效防止混,淆,淆吗？,如果这些因素,都,都可以令人满,意,意解决，那么,使,使用多产品共,线,线生产可能对,于,于物料或产品,的,的生产和加工可,以,以考虑作为一,种,种可行的选择,。,。如果对任何,上,上述的问题答,案,案是,不是,或,不容易,，那么应该考虑一些专用,的,的做法。,混淆的识别和,控,控制,1.,产品线之间的间隙,不,不够；,2.,意外使用了脏,的,的设备；,3.,取样过程中引,入,入劣质产品,；,4.,带入错误的起,始,始物料或辅料,；,5.,设备和,/,或物料的标签,贴,贴错,；,1.,合理布局，人员控制（,RFID,）,2.,状态控制，间,隔,隔控制,3.,物料、设备等,的,的条形码和阅,读,读,4.API,上锁，,PAT,（,NIR,），,冗余的电子确,认,认,5.,冗余的电子确认和人工检,查,查,6.,物料或产品从,一,一个容器转移,到,到另一个,含不同产品,/,物料容器的非,预,预期的转移。,6.,采用对工艺唯,一,一的可选择的,转,转移和,共用设施的连接,技,技术；,错误易发生，,严,严重,风险,=,+,残留的评估和,控,控制,1),清洁至设定的,限,限度：,-,清洁工艺的设,计,计；,-,经确认的目视,检,检查程序；,-,全面的清洁程,序,序的,FMEA(,失效模式和影,响,响分析,),；,-PAT,（过程分析技,术,术）；,-,在线监控；,-,擦拭取样数据,的,的工序能力评,价,价；,2),产品接触部分,使,使用一次性的,；,；,3),产品接触部分,专,专用。,1,）工艺中需要,使,使用潜在产品,接,接触面积大的,设,设备；,2,）生产转换和,清,清洁的频率；,3,）会导致产品,积,积累的任何裂,缝,缝或突起部分,；,；,4,）粗糙或未抛,光,光的产品接触,表,表面；,5,）排污口；,6,）物料或工艺,与,与首选的清洁,物,物料（如强酸,，,，有机溶剂）,的,的安全兼容性,。,。,7,）工艺中难以,清,清洗的粘性或,“,“结块的”固,体,体；,设备残留物评估项,目,目包括：,降低残留风险,的,的方法包括：,如何评估机械,转,转移,“有潜在的机,械,械转移控制控,制,制至预先确定,的,的安全水平吗,？,？”,在评估机械转,移,移标准是否可,以,以满足时需要,考,考虑的因素如,下,下：,1,）流程,工艺过程是密,闭,闭的吗？物料,能,能够离开工艺,过,过程并在厂房,内,内通过设备、,产,产品、中,间体、在厂房,内,内走动的供应,商,商或人员被转,移,移吗？,2,）程序,-,现场,有程序和,/,或控制来使机,械,械转移最小化,吗,吗？如在离开,操,操作间时更衣,。,。现场有,程序和,/,或控制标明设,备,备在离开操作,间,间时需要擦拭,干,干净吗？有避,免,免由脚或轮子,产,产生的转移的,方,方,法吗？,3,）设施,-,还有其他,GxP,问题可能带来,风,风险吗？例如,，,，厂房或在不,同,同生产区压差,不,不够的情况,下的人员或物,料,料的移动是否,是,是引起关注的,原,原因？有必要,进,进行一个更详,细,细的风险评估,来,来回顾这些问题。,4,）操作标准,-,设施操作的标,准,准对于考虑的,物,物料的加工是,否,否足够？需要,专,专业的知识吗,？,？在,处理产品前操,作,作和维修人员,需,需要特别的培,训,训吗？密闭性,需,需要通过单独,的,的工程控制或,是,是使用附加的程序控制来管,理,理？这些够了,吗,吗？如果依赖,于,于工程控制在,从,从一个产品转,移,移另一个产品,是,是否会引入问题？如果考,虑,虑使用第三方,的,的,CMO,这些问题可能,特,特别相关。,如果这些因素,都,都可以令人满,意,意地解决，那,么,么使用多产品,共,共线生产可能,对,对于物料或产,品,品的生,产和加工可以,考,考虑作为一种,可,可行的选择。,如,如果对任何上,述,述的问题答案,是,是,不是,或,不容易,，那,么应该考虑一,些,些专用的做法。,机械转移的削,减,减,降低机械转,移,移风险的方,法,法包括：,规程控制（,更,更衣，设备,清,清洁）；,设备和使用,者,者去除污染,的,的标准和地,点,点；,密闭工艺；,设施控制（,适,适当的设备,和,和人员流程,，,，特别是产,品,品共用路线周围的设备,和,和路线、,4),在产品分区,内,内必须一直,戴,戴手套，关,键,键的操作过,程,程中需戴双,层,层手套，比,如,如连接和断,开,开转移系统,及,及清洁时。,潜,潜在被污染,的,的手套要小,心,心脱掉并丢,弃,弃以预防机,械,械转移；,5),在指定点使,用,用可以避免,交,交叉污染的,技,技术脱去关,键,键的更衣项,目,目比如如洁,净,净服、头罩,、,、鞋套和手,套,套。,6),提供可以保,持,持清洁和脏,的,的设备、人,员,员、物料等,分,分开的流通,路,路线；,7),使用人流、,物,物流气锁或,二,二者都用来,隔,隔离工作区,；,；,8),物理分隔房,间,间来分隔产,品,品和工艺；,9),使用“卫生,级,级别”材料,来,来促进潜在,污,污染从表面,去,去除；,10),电话和需要,人,人工启动的,类,类似装置应,该,该使用不用,手,手或者触摸,屏,屏式的易于,清,清洁的装置,来,来替换；,11),在产品房间,或,或分区和,GxP,区域间使用,电,电子方法来,传,传递信息和,数,数据。,如何评估空,气,气传播,“潜在的空,气,气传播能否,控,控制在预定,的,的安全水平,内,内,?”,评估空气传,播,播是否满足,标,标准时应考,虑,虑的因素包,括,括,:,1,）工艺,在生产、转,移,移或清洁期,间,间是否有产,品,品暴露在室,内,内环境中？,工,工艺过程是,密,密闭的吗，,生产中物料,是,是否有可能,泄,泄露？,2,）,设施,其他的,GxP,问题是否会,引,引入风险？,例,例如,对设施内的,人,人流、物流,或,或不同生产区域压差不足是,否,否有考虑？,是,是否有物流,和,和人流气锁,？,？如有,是否足够控,制,制空气传播,？,？有必要进行一个更详细的,风,风险评估来,回,回顾这些问,题,题。,如果这些因,素,素都可以令,人,人满意地解,决,决，那么使,用,用多产品共,线,线生产可能,对,对于物料或,产,产品的生产和加工可以,考,考虑作为一,种,种可行的选,择,择。如果对,任,任何上述的,问,问题答案是,不是,或,不容易,，那么应该考虑一,些,些专用的做,法,法。,空气传播的,削,削减,降低空气传,播,播风险的方,法,法包括：,1),密闭工艺系,统,统；,2),工程控制以,降,降低工艺开,放,放程度；,3),采用顶送下,排,排的气流方,式,式确保操作,人,人员和进入,的,的房间都在,“,“干净的区,域,域”，而工,艺,艺过程在“脏的区域,”,”；,4),气闸；带或,不,不带正压梯,度,度的单气闸,和,和双气闸。,5),人员和物料,进,进出的更衣,/,去污染；,6),使用,HVAC(,空调净化系,统,统,),和压差控制,使,使空气传播,最,最小化以保,护,护操作人员,和,和产品。,注意许多技,术,术都与列出,来,来降低机械,转,转移的类似,。,。,交叉污染的,控,控制的几个,方,方面,人的控制,物料控制,设施设计,工艺遏制,规程控制,PDE,的简介,PDE,的计算,其中,:,PDE =,每日允许暴,露,露值,PermittedDailyExposure(PDE),NOAEL=,无显著作用,水,水平,(mg/kg),BW =,体重,(kg),F1 =,动物至人类,外,外推，,5 -12,F2 =,个体间变异,性,性，一般为,10,F3 =,短期接触机,型,型毒性研究,的,的可变系数,，,，为,1 10,F4 =,严重程度因,子,子,1 -10,F5 =LOAEL,至,NOAEL,外推,NOAEL,：无明显损,害,害作用水平,(NOEL),是已经测试,到,到的没有观,察,察到“关键,影,影响”的最,高,高剂量。如,果,果没办法获,得,得无明显损,害,害作用水平,(NOEL),，可以使用,最,最低观察到,影,影响水平,(LOEL),PDE,是由公司的,药,药理专家委,员,员会给出的,，,，建立在临,床,床研究的数,据,据上,对于很多药,物,物，通过,PDE,得出的残留,高,高于传统的,计,计算值,外推取,3,风险评估涉,及,及到的数据,评,评估,设定限度,: “,目测清洁”,总是首要的,标,标准,也用于设备,和,和产品的非,接,接触表面,目测检查可,能,能是非常灵,敏,敏的,同样需要确,认,认,典型的目测,检,检查的限度,为,为,1 4,g/cm2,采用标准品,的,的加入法,用于同产品,的,的不同批次,间,间,设备用于同,产,产品生产，,很,很多时候并,不,不需要检测,残,残留,职业暴露限,度,度（,OEL,）可以直接,通,通过用,ADE,除以允许的,剂,剂量再除以,操,操作人员呼,吸,吸的空气体,积,积计算得到,，,，一般是,10m3,，白天,8,小时工作。,同,同样地，表,面,面目标值也,可,可用,ADE,除以标准表,面,面面积（比,如,如,100cm2,）推导出，,但,但是如果不,是,是随意的，,这,这通常被看,做,做是出于保,护,护操作人员,的,的目的评估,外,外部设备和,设,设施表面的,便,便捷的方法,。,。对于,OELs,有关于直接,使,使用,ADE,是否合适的,同,同样的注意,事,事项用于表,面,面目标值。,培训过程中,发,发现的额外,知,知识,探讨，案例,见,见,mapp,