心血管类-降压药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心血管疾病防治药物,降压新药研究开发,陈志龙教授,循环系统图,维持生命最重要的系统,心血管疾病,冠状动脉粥,样硬化心脏病,（,CHD,）,脑血管疾病,高血压,外周动脉疾病,（,PAD,）,风湿性,心脏病,先天性,心脏病,心力衰竭,一、概述,心血管疾病在所有疾病类别中，是发病率较高、治疗难度较大的一类疾病。随着社会的发展和人类生活方式的改变，这一表现显得更为突出。,据,WTO,统计，,2008,年有,1730,万人死于心血管疾病，占,全球死亡总数的,30,。这些死者中，估计,730,万人死于冠心病，,620,万人死于中风。,相比之下，癌症、慢性呼吸性疾病以及糖尿病所致死亡合计仅占全球病死率的,27%,。,到,2030,年，死于心血管疾病（主要是心脏病和中风）的人数将增加至,2330,万人。,在过去的几十年，,发达国家,的心血管疾病（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病、高血压、外周动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病和心力衰竭）的病死率,呈逐年下降,的趋势。,低收入和中等收入国家受到的影响尤甚：超过,80,的心血管疾病死亡发生在低收入和中等收入国家，男性和女性的情况几尽相同。,2012,年，世界卫生组织曾公布一组数据，我国心血管疾病患者已达,2.3,亿人，每年死于心血管病的约,300,万人，,每死亡,3,个人中就有,1,人是心血管病,，死亡率高达,33%,。,因此，心血管疾病仍然是危害人类健康的,单个首要死因,。,什么是心血管疾病,?,心血管疾病是一组心脏和血管疾患，包括：,A.,冠心病,心肌供血血管的疾病；,B.,脑血管疾病,大脑供血血管的疾病；,C.,周围末梢动脉血管疾病,手臂和腿部供血血管的疾病；,D.,风湿性心脏病,由链球菌造成的风湿热对心肌和心脏瓣膜的损害；,E.,先天性心脏病,出生时存在的心脏结构畸形；,F.,深静脉血栓和肺栓塞,腿部静脉出现血块，它可脱落并移动至心脏和肺部。,心脏病发作和中风通常属于急症，主要是由于堵塞导致血液不能流入心脏或大脑。这种情况发生的最常见原因是在心脏或脑部供血血管内壁上堆积有脂肪层。中风也可能是因脑血管或血栓出血造成。,各种危险因素与心血管疾病,按照,WHO,国际药品,ATC,编码分类，心血管系统药分为,9,个亚类。,分别是：,心脏病治疗用药；,血管保护剂；,周围血管扩张药；,钙拮抗剂；,作用于肾素,-,血管紧张素系统的药物；,-,受体阻滞剂；,利尿剂；,抗高血压药；,降血脂药,二、心血管类药物的市场分析,自,1987,年全球心血管类药物的年销售额首次超过抗感染药物后，始终呈现出持续增长的态势，在医药市场中处于领先地位。,回顾,2000,年世界,13,个主要医药市场的心血管药物已达,482,亿,美元，占总体市场的,19.65%,。,随着新药的上市和抗高血压药物、抗胆固醇药物推广应用，,2005,年已达到,728,亿,美元市场规模，约占全球药品市场的,12%,。,2007,年全球心血管市场规模可达到,900,多亿,美元，,2010,年达到了,1044,亿,美元的市场规模。,心脑血管用药大多为处方药，属于慢性病用药，患者对其价格最为关注。零售药店以价格优势和购买方便成为患者购买药品的重要途径，心脑血管类药因此成为零售市场销售规模前十品类之一,抗心绞痛药：,硝苯地平,抗冠心病药：,硝酸甘油,常见的心血管类药物：,抗,血,血,栓,栓,药,药,：,：,阿司匹,林,林,速效救,心,心丸：,用于急,性,性心绞,痛,痛、,冠心病,他汀类,药,药：,用于降,血,血脂,沙坦类,降,降压药,常见的,心血管,药,药,全球心,血,血管治,疗,疗市场,仍,仍保持,快,快速发,展,展的势,头,头，并,在,在全球,医,医药市,场,场上继,续,续占据,重,重要的,地,地位。,心,心血管,治,治疗市,场,场的规,模,模及其,重,重要性,已,已经使,其,其成为,许,许多制,药,药公司,的,的一个,重,重要目,标,标，而,心,心血管,疾,疾病患,者,者人数,的,的增加,正,正推动,这,这一市,场,场的发,展,展。中,国,国每年,有,有,200,万以上患,者,者死于,心,心血管,疾,疾病；,全国有,1,亿多高血,压,压病患,者,者，每,年,年新增,患,患者,350,万人，患,病,病率每,十,十年增,加,加,50%,。,3.1.,高血压,概,概述,高血压,是,是最常,见,见的心,血,血管疾,病,病之一,，,，也是,导,导致充,血,血性心,力,力衰竭,、,、脑卒,中,中、冠,心,心病、,肾,肾功能,衰,衰竭、,主,主动脉,瘤,瘤的发,病,病率和,病,病死率,升,升高的,主,主要危,险,险因素,。,。,三、抗,高,高血压,药,药的研,发,发现状,正常,血压和,高,高血压,的,的分类,类别,收,收缩,压,压,(mmHg),舒张压,(mmHg),正常血,压,压,130180110,单纯收,缩,缩压增,高,高,性高血,压,压,14090,日本,日本高,血,血压学,会,会建议,的,的正常,血,血压是,130,85mmHg,，理想,血,血压是,120/80mmHg,。,该学会,还,还设定,了,了高龄,者,者的正,常,常血压,：,6069,岁,140/90mmHg,7079,岁,150,160/90mmHg,8089,岁,160,170/90mmHg,。,据,2009,年国际,高,高血压,学,学会第,21,届年会,报,报道，,目,目前全,球,球大约,有,有,9.72,亿人患高,血,血压或,血,血压偏,高,高，相,当,当于成,年,年人口,的,的,26.4%,，发达,国,国家高,血,血压患,者,者有,3.33,亿人，,发,发展中,国,国家有,6.39,亿人。,预,预计到,2025,年，这,一,一数字,将,将增加,到,到,15.6,亿。,1.,背景及,意,意义,我国,2008,年高血,压,压患者,达,达,1.8,亿人，目,前,前全国,患,患高血,压,压,2,亿人，我,国,国每年,因,因高血,压,压死亡,的,的人数,超,超过,100,万人。据,悉,悉我国,近,近年高,血,血压发,病,病还呈,现,现低龄,化,化趋势,。,。,引起高血,压,压的环境,因,因素,发病机制,交感神经,活,活性亢进,皮层下神,经,经中,枢功能变,化,化,神经递质,浓,浓度,与活性异,常,常,交感神经,系,系统,活性亢进,血浆儿茶,酚,酚胺,浓度升高,小动脉阻,力,力,增加,高血压,各种病因,肾性水钠,潴,潴留,各种病因,肾性水钠,潴,潴留,为避免组,织,织过度,灌注机体,代,代偿,小动脉阻,力,力,增加,高血压,肾素血,管,管紧张素,醛固酮,（,（,RAAS,）系统激,活,活,血管紧张,素,素原,血管紧张,素,素,肾素,血管紧张,素,素,ACE,AT,1,小动脉收,缩,缩,醛固酮分,泌,泌,激活交感,神,神经,高血压,心、血管,重,重构,细胞膜离,子,子转运异,常,常,细胞膜通,透,透性增强,钙泵活性,降,降低,钠泵活性,降,降低,细胞内,Na,+,、,Ca,2+,升高,血管收缩,心、血管,重,重构,高血压,胰岛素抵,抗,抗（,insulinresisitance,IR),胰岛素抵,抗,抗,高胰岛素,血,血症,交感神经,活,活性亢进,肾脏钠水,潴,潴留,高血压,大动脉弹,性,性减退致,使,使外周血,管,管压力反,射,射波提前,是,是单纯收缩,期,期高血压的主要机,制,制。,总之，高,血,血压是一,组,组异质性,疾,疾病，病,因,因发病机,制,制不尽相,同,同，一些,细,细节问题,尚,尚须进一,步,步研究。,病,理,理,小动脉,中层平滑,肌,肌细胞增,殖,殖和纤维,化,化,；,促进动脉,粥,粥样硬化,。,。,心脏,左心室肥,厚,厚扩大（,高,高血压心,脏,脏病），,心,心衰。,脑,脑出血、,脑,脑血栓、,腔,腔隙,性脑梗塞,。,。,肾脏,肾小球纤,维,维化、萎,缩,缩；,肾小动脉,硬,硬化；动,脉,脉增,生性内膜,炎,炎及纤维,素,素样,坏死。,终,终致肾衰,。,。,视网膜,小动脉痉,挛,挛、硬化,、,、视网膜,渗,渗出、出,血,血、视乳,头,头水肿。,临床表现,及,及并发症,症状,大多无明,显,显症状；,可有头晕,、,、头痛、,视,视力模糊,；,；,疲劳；,心悸；,鼻出血等,。,。,体征,血压升高,；,；,A2,亢进、收,缩,缩期杂音,、,、收缩早,期,期喀喇音,；,；,颈部或腹,部,部血管杂,音,音。,恶性或急,进,进性高血,压,压,病情进展,急,急骤；,舒张压持,续,续,130mmHg,；,肾脏损害,突,突出；,进展迅速,，,，治疗不,及,及时多死,于,于肾衰或,心,心衰。,并发症,高血压危,象,象（,Crisis of hypertension,）,机制：交,感,感神经活,性,性增高，,血,血儿茶酚,胺,胺增高，,外,外周阻力,突,突然上升,。,。,症状：血,压,压明显升,高,高，伴靶,器,器官损害,者,者可出现,心,心绞痛，,左,左心衰或,高,高血压脑,病,病。,高血压脑,病,病（,Hypertensivebrain disease,）,机制：血,压,压突然明,显,显升高，,突,突破脑血,管,管的自身,调,调解机制,，,，脑血流,灌,灌注过多,，,，造成脑,组,组织液形,成,成过多而,引,引起脑水,肿,肿。,症状：出,现,现颅内压,增,增高的临,床,床表现。,脑血管病,心力衰竭,慢性肾功,能,能衰竭,主动脉狭,窄,窄,其他心血,管,管病危险,因,因素,男性,55,岁、女性,65,岁；,吸烟；,血胆固醇,5.72mmol/L,；,糖尿病；,早发心血,管,管疾病家,族,族史（发,病,病年龄,女,女,65,岁 男,55,岁）。,靶器官损,害,害,左室肥厚,（,（心电图,或,或超声心,动,动图）；,蛋白尿和,或血肌,酐,酐轻度升,高,高；,超声或,X,线证实有,动,动脉粥样,硬,硬化斑块,；,；,视网膜局,灶,灶或广泛,狭,狭窄。,并发症,心脏疾病,（,（心绞痛,、,、心肌梗,死,死、冠脉,血,血运重建,术,术后或心,力,力衰竭）,；,；,脑（卒中,）,）；,肾脏（糖,尿,尿病肾病,、,、血肌酐,177,mol/L,）,;,血管疾病,（,（主动脉,夹,夹层、外,周,周血管病,）,）；,视网膜病,变,变,级。,诊断和鉴,别,别诊断,诊断,诊断依据,：,：安静休息,、,、坐位、,非,非降压药,物,物状态下,2,次,2,次,以,以,上,上,非,非,同,同,日,日,测,测,定,定,的,的,血,血,压,压,平,平,均,均,值,值,高,高,于,于,正,正,常,常,。,。,分,层,层,依,依,据,据,：,：,血,压,压,升,升,高,高,水,水,平,平,；,；,其,他,他,心,心,血,血,管,管,病,病,危,危,险,险,因,因,素,素,；,；,靶,器,器,官,官,损,损,害,害,情,情,况,况,；,；,并,发,发,症,症,。,。,高,血,血,压,压,分,分,期,期,根,据,据,脑,脑,、,、,心,心,、,、,肾,肾,等,等,重,重,要,要,器,器,官,官,损,损,害,害,程,程,度,度,，,，,高,高,血,血,压,压,可,可,分,分,为,为,三,三,期,期,：,：,I,期,高,高,血,血,压,压,：,：高,血,血,压,压,患,患,者,者,临,临,床,床,上,上,无,无,脑,脑,、,、,心,心,、,、,肾,肾,等,等,重,重,要,要,器,器,官,官,损,损,害,害,的,的,表,表,现,现,。,。,期,高,高,血,血,压,压,：,：高,血,血,压,压,患,患,者,者,出,出,现,现,下,下,列,列,一,一,项,项,者,者,左,心,心,室,室,肥,肥,厚,厚,或,或,劳,劳,损,损,，,，,视,视,网,网,膜,膜,动,动,脉,脉,出,出,现,现,狭,狭,窄,窄,，,，,蛋,蛋,白,白,尿,尿,或,或,血,血,肌,肌,酐,酐,水,水,平,平,升,升,高,高,。,。,期,高,高,血,血,压,压,：,：高,血,血,压,压,患,患,者,者,出,出,现,现,下,下,列,列,一,一,项,项,者,者,左,心,心,衰,衰,竭,竭,，,，,肾,肾,功,功,能,能,衰,衰,竭,竭,，,，,脑,脑,血,血,管,管,意,意,外,外,，,，,视,视,网,网,膜,膜,出,出,血,血,、,、,渗,渗,出,出,、,、,合,合,并,并,或,或,不,不,合,合,并,并,视,视,乳,乳,头,头,水,水,肿,肿,。,。,治,疗,疗,降,压,压,治,治,疗,疗,的,的,目,目,标,标,值,值,一,般,般,主,张,张,控,控,制,制,血,血,压,压,140/90mmHg;,糖,尿,尿,病,病,或,或,慢,慢,性,性,肾,肾,病,病,合,并,并,高,高,血,血,压,压,控,控,制,制,血,血,压,压,130/80mmHg;,老,年,年,人,人,SBP,在,140,150mmHg,，,DBP,90mmHg,，,但,但,不,不,低,低,于,于,65,70mmHg,。,改,善,善,生,生,活,活,行,行,为,为,适,用,用,于,于,：,：,所,有,有,高,高,血,血,压,压,患,患,者,者,减,轻,轻,体,体,重,重,；,；,减,少,少,钠,钠,盐,盐,摄,摄,入,入,；,；,补,充,充,钙,钙,钾,钾,；,；,减,少,少,脂,脂,肪,肪,摄,摄,入,入,；,；,限,制,制,饮,饮,酒,酒,；,；,增,加,加,运,运,动,动,。,。,合,理,理,饮,饮,食,食,可,可,预,预,防,防,高,高,血,血,压,压,我,国,国,卫,卫,生,生,部,部,统,统,计,计,数,数,据,据,显,显,示,示,，,，,心,心,脑,脑,血,血,管,管,病,病,已,已,居,居,于,于,中,中,国,国,城,城,乡,乡,居,居,民,民,死,死,亡,亡,原,原,因,因,的,的,首,首,位,位,，,，,而,而,高,高,血,血,压,压,是,是,其,其,最,最,重,重,要,要,的,的,危,危,险,险,因,因,素,素,，,，,大,大,约,约,2/3,的,脑,脑,卒,卒,中,中,和,和,一,一,半,半,的,的,冠,冠,心,心,病,病,要,要,归,归,因,因,于,于,不,不,良,良,的,的,血,血,压,压,水,水,平,平,。,。,大,大,量,量,的,的,临,临,床,床,试,试,验,验,证,证,明,明,，,，,使,使,用,用,抗,抗,高,高,血,血,压,压,药,药,物,物,将,将,血,血,压,压,降,降,到,到,140/90mmHg,不,仅,仅,可,可,以,以,有,有,效,效,的,的,减,减,少,少冠,心,心,病,病,、,、,脑,脑,卒,卒,中,中,、,、,肾,肾,功,功,能,能,衰,衰,竭,竭,、,、,充,充,血,血,性,性,心,心,脏,脏,衰,衰,竭,竭等,心,心,血,血,管,管,疾,疾,病,病,的,的,病,病,发,发,率,率,和,和,死,死,亡,亡,率,率,，,，,还,还,可,可,以,以,保,保,护,护,受,受,损,损,器,器,官,官,，,，,增,增,益,益,身,身,体,体,健,健,康,康,。,。,高,血,血,压,压,的,的,危,危,害,害,1.,背,景,景,及,及,意,意,义,义,3.2.,抗,高,高,血,血,压,压,药,药,物,物,的,的,发,发,展,展,历,历,程,程,及,及,市,市,场,场,情,情,况,况,在过去,30,年中，科,研,研人员研,究,究开发了,几,几类新药,来,来治疗高,血,血压：,60,年代的利,尿,尿剂，,70,年代的,-,受体阻滞,剂,剂，,80,年代的钙,通,通道拮抗,剂,剂和血管紧张,素,素转化酶,抑,抑制剂（,ACEI,）。经过多,年,年的临床,应,应用，这,些,些药物治,疗,疗效果得,到,到了临床,医,医生及患,者,者的肯定,。,。但在临,床,床应用过,程,程中，这,些,些药物的毒副作用也日渐明,显,显。,-,受体阻滞,剂,剂：,盐酸普萘,洛,洛尔（心,安,安得）,钙通道拮,抗,抗剂：,尼群地平,血管紧张,素,素转化酶,抑制剂：,卡,卡托普利,随着人们,对,对高血压,发,发病机制,认,认识的不,断,断深入，,针,针对新的,更,更为有效,的,的作用靶,点,点的新药,相,相继得到,开,开发，并,陆,陆续获准,上,上市。,20,世纪,80,年代首个,血,血管紧张,素,素转化酶,抑,抑制剂（,ACEI,）卡托普,利,利上市，,随,随后上市,了,了依那普,利,利、赖诺,普,普利、福,辛,辛普利等,。,。目前,ACE,抑制剂已,成,成为临床,高,高血压治,疗,疗的一个,大,大类品种,，,，俗称为普利类药物。,继普利类,药,药物之后,开,开发的血管紧张,素,素,受体拮抗,剂,剂,(,沙坦类,),克服了,ACE,抑制剂可,能,能产生的,干,干咳等不,良,良反应，,其,其作用更,具,具特异性,。,高患病率,造,造就了大,市,市场。在,庞,庞大的抗,高,高血压药,物,物市场中,，,，非肽类血管紧张,素,素,（,Ang,）受,体,体抑,制,制剂（,ARB,，简,称,称“,沙,沙坦,类,类”,）,）占,据,据市,场,场首,位,位，,与,与钙通,道,道阻,滞,滞剂（,CCB,，简,称,称“,地,地平,类,类”,）,）和血管,紧,紧张,素,素转,换,换酶,抑,抑制,剂,剂（,ACE-I,，简,称,称“,普,普利,类,类”,）,）形,成,成了三足,鼎,鼎立的市,场,场格,局,局。,从,1994,年首,个,个血,管,管紧,张,张素,受体,拮,拮抗,剂,剂氯,沙,沙坦,上,上市,至,至今,，,，相,继,继有,多,多个,单,单方,和,和复,方,方制,剂,剂获,美,美国,FDA,批准,上,上市,，,，目,前,前已,成,成为,高,高血,压,压治,疗,疗的,一,一线,药,药物,。,。此,类,类药,物,物上,市,市不,久,久即,以,以不,可,可抵,挡,挡之,势,势纷,纷,纷占,领,领市,场,场。,2001,年，全,球,球沙,坦,坦类,药,药物,的,的总,销,销售,额,额达,56,亿美元,，,，氯,沙,沙坦,、,、缬,沙,沙坦,、,、厄,贝,贝沙,坦,坦和,坎,坎地,沙,沙坦,进,进入,了,了最,畅,畅销,的,的,200,种品,牌,牌药,行,行列,，,，销,售,售额,合,合计,为,为,47.37,亿美元,。,。其,针,针对,多,多种,并,并发,症,症如,糖,糖尿,病,病和,心,心力,衰,衰竭,的,的疗,效,效研,究,究以,及,及对,于,于肾,脏,脏的,有,有益,作,作用,也,也正,在,在进,行,行。,。,。,2009,年血管,紧,紧张,素,素,受体,拮,拮抗,剂,剂（,ARB,）全,球,球销,售,售了,252.09,亿美,元,元，同,比,比增,长,长了,9.61%,。其,中,中，,瑞,瑞士,诺,诺华,公,公司,的,的缬,沙,沙坦,（,（,Diovan,）全,球,球销,售,售额,达,达,60.13,亿美元,，,，同,比,比增,长,长了,4.76%,，是,全,全球,抗,抗高,血,血压,药,药物,市,市场,的,的领,头,头羊,。,。,2008,年全球畅销药,50,强,中的抗高血压药物（单位：亿美元）,排名,英文名,通用名,公司,2008,销售金额,治疗领域,9,Diovan,缬沙坦,诺华,57.4,抗高血压药,22,Cozaar,氯沙坦钾,默克,35.58,抗高血压药,44,Olmesartan,奥美沙坦酯,第一制药,20,抗高血压药,2009,年美,国,国医,药,药市,场,场销,售,售十,大,大治,疗,疗类,别,别中,，,，血,管,管紧,张,张素,受体,拮,拮抗,剂,剂（,ARB,）以,84,亿美,元,元的,销,销售,额,额位,列,列第,五,五，,同,同比,增,增长,了,了,12%,。,2009,年美国医药市场销售十大治疗类别（单位：亿美元）,治疗类别,2009,年,2008,年,2007,年,2006,年,2005,年,美国医药市场销售金额,3003,2857,2805,2703,2473,1,抗精神病药,146,142,128,114,102,2,降血脂药,143,145,162,196,179,3,质子泵抑制剂,136,138,140,135,127,4,抗抑郁药,99,95,92,104,100,5,血管紧张素,拮抗剂,84,75,65,57,49,6,单克隆抗体,80,73,66,57,39,7,抗关节炎药,(,生物反应调节剂,),63,56,48,44,36,8,促红细胞生成素,63,69,84,98,85,9,人胰岛素类似物,63,50,38,31,24,10,抗凝药,60,52,44,41,37,2009,年全,球,球高,血,血压,药,药市,场,场销,售,售额,达,达到,369,亿美,元,元，,2001,到,2009,年的,复,复方,年,年增,长,长率,为,为,(CAGR)5.3%,。,其中,沙,沙坦,类,类药,物,物,Diovan,Atacand,Blopress,和,Avapro,等占,据,据了,高,高血,药,药物,市,市场,份,份额,达,达,42.6%,，成,为,为抗,高,高血,压,压药,物,物的,领,领军,品,品种,；,；,2010,年则,达,达到,了,了,266,亿美,元,元。,全球,沙,沙坦,类,类药,物,物市,场,场销,售,售额,3.3.,主要,抗,抗高,血,血压,药,药物,的,的介,绍,绍,主要,的,的降,压,压药,物,物：,利尿,剂,剂,钙离,子,子拮,抗,抗剂,受体,阻,阻滞,剂,剂,血管,紧,紧张,素,素转,化,化酶,抑,抑止,剂,剂（,ACEI,）,血管,紧,紧张,素,素,II,受体,拮,拮抗,剂,剂,1.,利尿,剂,剂,自,60,年代,作,作为,抗,抗高,血,血压,药,药物,进,进入,临,临床,的,的利,尿,尿剂,至,至今,仍,仍为,临,临床,常,常用,，,，如,噻,噻嗪,类,类利,尿,尿药,降,降压,作,作用,缓,缓慢,平,平稳,，,，作,用,用时,间,间较,长,长，,能,能拮,抗,抗其,他,他降,压,压药,物,物引,起,起的,水,水钠,潴,潴留,，,，增,加,加其,降,降压,效,效果,。,。尤,其,其对,盐,盐敏,感,感性,高,高血,压,压、,合,合并,肥,肥胖,和,和糖,尿,尿病,及,及老,年,年高,血,血压,患,患者,有,有较,好,好的,降,降压,效,效果,。,。,排钾,类,类利,尿,尿剂,如：,氢,氢,氯,氯噻,嗪,嗪,保钾,类,类利,尿,尿剂,如：,氨,氨体,舒,舒通,、,、氨,苯,苯喋,啶,啶,2009,年在,整,整个,抗,抗高,血,血压,药,药物,医,医院,市,市场,中,中利,尿,尿降,压,压药,占,占据,3.22%,的市,场,场份,额,额。,氢氯,噻,噻嗪,Synthesisofhydrochlothiazide,：,氨苯,喋,喋啶,Synthesisoftriamterene,：,2.,钙离,子,子拮,抗,抗剂,（,（钙,通,通道,阻,阻滞,剂,剂）,钙拮,抗,抗剂,（,（,CCBS,）是,抗,抗高,血,血压,市,市场,中,中稳,步,步增,长,长的,品,品种,。,。据,IMS,统计表,明,明：,2005,年全球,治,治疗药,物,物领域,中,中钙拮,抗,抗剂居,于,于第,8,位,市场份,额,额已达,到,到了,119,亿美元,同比上,一,一年增,长,长了,2.20%,占世界,药,药物市,场,场的,2.10%;2006,年在氨,氯,氯地平,持,持续增,长,长的形,势,势下,全球,CCBs,市场约,在,在,123,亿美元左右。,选择性,钙,钙通道,阻,阻滞剂,：,：,如：维,拉,拉帕米,（,（苯胺,类,类）；,尼非地,平,平（二,氢,氢吡啶,类,类）,非选择,性,性钙通,道,道阻滞,剂,剂：,如：氟,桂,桂利嗪,类,类；普,尼,尼拉明,等,等,钙拮抗,剂,剂又称,钙,钙通道,阻,阻滞剂,，,，钙拮,抗,抗剂用,于,于治疗,高,高血压,已,已经有,30,年的历,史,史，分,为,为二氢,吡,吡啶类,（,（如硝,苯,苯地平,，,，氨氯,地,地平，,非,非洛地,平,平，尼,群,群地平,等,等）和,非,非二氢,吡,吡啶类,（,（如维,拉,拉帕米,，,，地尔,硫,硫卓）,，,，钙拮,抗,抗剂能,有,有效治,疗,疗各种,程,程度高,血,血压，,尤,尤其是,老,老年高,血,血压或,合,合并心,绞,绞痛时,。,。钙拮,抗,抗剂能,够,够扩张,血,血管，,降,降低血,压,压，尤,其,其对外,周,周血管,阻,阻力升,高,高明显,的,的高血,压,压，降,压,压效果,优,优越。,除,除此之,外,外，钙,拮,拮抗剂,还,还能降,低,低支气,管,管平滑,肌,肌张力,，,，有利,于,于控制,哮,哮喘病,的,的发作,；,；具有,抗,抗动脉,粥,粥样硬,化,化的作,用,用；对,人,人体代,谢,谢无不,良,良影响,，,，长期,应,应用对,血,血钾无,变,变化，,但,但可增,加,加肾排,钠,钠，对,血,血脂无,明,明显影,响,响。可,优,优先选,择,择使用,长,长效制,剂,剂。,在整个,抗,抗高血,压,压药物,医,医院市,场,场中钙,拮,拮抗剂,占,占据,40%,左右的,市,市场份,额,额，排,在,在各类,药,药物首,位,位，,2009,年份额,同,同比略,有,有下降,，,，为,39.82%,。,我国钙,拮,拮抗剂,市,市场自,上,上世纪,末,末已进,入,入了一,个,个快速,发,发展时,期,期,从产品,开,开发、,学,学术推,广,广到终,端,端市场,呈,呈现出,持,持续增,长,长。到,2007,年,2,月, SFDA,总共颁,发,发了,639,个钙拮,抗,抗剂生,产,产批文,。,。目前,常,常用的,钙,钙拮抗,剂,剂有,30,多个,2006,年进入,样,样本医,院,院的主,要,要品种,是,是氨氯地,平,平、硝,苯,苯地平,、,、非洛,地,地平、,尼,尼莫地,平,平、尼,卡,卡地平,、,、尼索,地,地平、,西,西尼地,平,平、维,拉,拉帕米,9,个品种,用药总,金,金额为,5.39,亿元,前,4,个品种,占,占据了,87%,已显示,出,出高度的,集,集中性。全国,钙,钙拮抗,剂,剂医院,市,市场放,大,大数据,为,为,33.56,亿元。,尼非地,平,平,（拜耳,公,公司）,Synthesisofnifedipine,：,硝苯地,平,平（硝,苯,苯啶，,Nifedipine,）具有,较,较强的,扩,扩张血,管,管作用,，,，用于,心,心绞痛,、,、高血,压,压的治,疗,疗,二氢吡,啶,啶类钙,通,通道阻,滞,滞药物,：,：,尼莫地,平,平（,Nimodipine,）选择,性,性地扩,张,张脑血,管,管和增,加,加脑血,流,流，为,脑,脑血管,扩,扩张药,;,尼群地,平,平（,Nitrendipine,）选择,性,性地作,用,用于外,周,周血管,，,，降压,持,持续时,间,间长；,苯胺类,钙,钙通道,阻,阻滞药,物,物：,维拉帕,米,米（,Verapamil,）具有,明,明显立,体,体选择,性,性，其,S,异构体,的,的负性,肌,肌力及,平,平滑肌,松,松弛和,降,降压作,用,用比,R,异构体,强,强,非选择,性,性钙通,道,道阻滞,剂,剂,桂利嗪,（,（,Cinnarizine,）属于,二,二苯基,哌,哌嗪类,钙,钙拮抗,剂,剂，对,血,血管平,滑,滑肌钙,通,通道有,选,选择性,抑,抑制作,用,用，能,显,显著改,善,善脑循,环,环和冠,状,状循环,。,。,3.,受体阻,滞,滞剂,肾上腺,素,素能受,体,体阻滞,剂,剂,(,阻滞剂,),自,20,世纪,60,年代以,来,来已广,泛,泛应用,于,于临床,医,医学的,各,各个领,域,域，尤,其,其心血,管,管疾病,的,的防治,，,，其主,要,要发明者,也,也因此,获,获得了,诺,诺贝尔,生,生理及,医,医学奖。在心,力,力衰竭,(HF,）、高,血,血压、,冠,冠心病,、,、心律,失,失常、,心,心肌病,等,等的处,理,理中,阻滞剂,均,均可发,挥,挥极其,重,重要的,作,作用，,已,已成为,最,最广泛,应,应用的,心,心血管,病,病药物,之,之一。,2009,年在整,个,个抗高,血,血压药,物,物医院,市,市场中,-,受体阻,滞,滞剂占,据,据,9.32%,的市场,份,份额，,居,居第四,位,位。,盐酸普,萘,萘洛尔,(,非选择,性,性,受体阻,滞,滞剂,),阿替洛,尔,尔、美,托,托洛尔,(,选择性,1,受体阻,滞,滞剂,),-,受体阻,滞,滞剂通,过,过减轻,交,交感神,经,经活性,和,和全身,血,血流自,动,动调节,机,机制降,低,低血压,。,。临床,治,治疗高,血,血压通,常,常使用,1-,受体阻,滞,滞剂阿,替,替洛尔,、,、美托,洛,洛尔、,比,比索洛,尔,尔或兼,有,有,-,受体阻,滞,滞作用,的,的,-,受体阻,滞,滞剂卡,维,维地洛,，,，降压,作,作用起,效,效快而,强,强，主要用,于,于交感,神,神经活,性,性增强,、,、静息,心,心率较,快,快的中,、,、青年,高,高血压,病,病人或,合,合并心,绞,绞痛的,患,患者。,该,该药不,仅,仅降低,静,静息血,压,压，而,且,且能抑,制,制应激,和,和运动,状,状态下,血,血压的,急,急剧升,高,高。,Synthesisofpropranolol,：,盐酸普,萘,萘洛尔,其它一,些,些典型,的,的非选,择,择性,受体阻,滞,滞剂,阿替洛,尔,尔,美托洛,尔,尔,选择性,1,受体阻,滞,滞剂,1898,年，生,理,理学家,蒂,蒂格尔,斯,斯和伯,格,格曼在,肾,肾脏提,取,取物中,发,发现了肾素，一种,可,可以升,高,高血压,的,的蛋白,质,质。,1939,年，布,拉,拉特通,过,过实验,发,发现并,不,不是肾,素,素本身,导,导致血,压,压上升,，,，而是,通,通过酶,催,催化某,种,种物质,的,的形成,使,使血压,升,升高，,这,这种物,质,质被命,名,名为血管紧,张,张素,I,（,AngI),和血管紧,张,张素,II,（,AngII,）,20,世纪,70,年代科,学,学家首,次,次观察,到,到血管,紧,紧张素,对心脏和,肾,肾脏损害,作,作用，并,发,发现血浆,中,中肾素含,量,量高的个,体,体患心肌,梗,梗死和中,风,风的风险,明,明显增加,。,。 随着,血,血管紧张,素,素转换酶,抑,抑制剂的,应,应用，更,加,加证实,AngII,在调节血,压,压、电解,质,质及体液,平,平衡中的,重,重要作用,。,。,肾素,-,血管紧张,素,素,-,醛固酮系,统,统,血管紧张素转化酶抑制剂,血管紧张素原,肾素,血管紧张素,I,血管紧张素,II,血管收缩或醛固酮分泌,血压升高,血管紧张素,II,受体,血压上升,血管紧张素转化酶（,ACE,）,血管紧张素,II,受体拮抗剂,阻断,阻断,阻断,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压上升,4.,血管紧张,素,素转化酶,抑,抑止剂（,ACEI,）,自,1977,年,Ondetti,等开发的,第,第一个,ACEI-,卡托普利,以,以来，经,基,基础研究,和,和临床实,践,践证明，,ACEI,无疑是心,血,血管药物,史,史上的一,个,个新的旅,程,程碑。迄,今,今已研制,了,了,80,个新衍生,物,物，其中,至,至少有,20,个广泛应,用,用于临床,。,。临床研,究,究表明，,ACEI,单用时，,对,对轻中度,原,原发性高,血,血压的有,效,效率在,70%,以上，长,期,期用药不,产,产生耐药,性,性，对青,年,年人和老,年,年人均有,效,效。,第一代,ACEI,以卡托普,利,利为代表,，,，缺点是,作,作用维持,时,时间短，,易,易有血钾,升,升高、皮,疹,疹等；第,二,二代以依,那,那普利为,代,代表，易,产,产生氮质,血,血症；目,前,前第三代,ACEI,的研究非,常,常活跃，,以,以雷米普,利,利为代表,，,，还有群,多,多普利、,赖,赖诺普利,、,、苯那普,利,利和福辛,普,普利等。,它,它们均具,有,有疗效显,著,著、服务,方,方便、作,用,用时间长,和,和不良反,应,应小等优,点,点，在临,床,床上显示,出,出广阔的,应,应用前景,。,。,ACEI,（血管紧,张,张素转换,酶,酶抑制剂,）,）可以温,和,和、持久,地,地降压，,同,同时对靶,器,器官有很,好,好的保护,作,作用，被,世,世界卫生,组,组织和我,国,国“高血,压,压治疗指,南,南”列为,一,一线抗高,血,血压药。,ACEI,主要作用,于,于,RAS,（肾素,-,血管紧张,素,素系统）,，,，通过抑,制,制,RAS,中的血管,紧,紧张素转,换,换酶（,ACE,）而减少,血,血管紧张,素,素,II,（,AngII,）的生成,，,，从而发,挥,挥控制血,压,压，保护,靶,靶器官的,作,作用。,2009,年在整个,抗,抗高血压,药,药物医院,市,市场中,ACE,抑制剂占,据,据,11.28%,的市场份,额,额，紧随,血,血管紧张,素,素,受体拮抗,剂,剂之后居,第,第三位。,卡托普利,的,的发现,1971,年从巴西,毒,毒蛇的蛇,毒,毒,分离纯化,出,出九肽替普罗肽,(Teprotide,，,SQ 20881),谷,-,色,-,脯,-,精,-,脯,-,谷,-,亮,-,脯,-,脯,可抑制,ACE,替普罗肽口服无效,从先导物,替,替普罗肽,到,到卡托普,利,利的结构,改,改造过程,卡拉普利,Synthesis,：,Captopril,与,ACE,相互作用,酰胺的羰基则可和受体形成氢键,羧基阳离子对结合酶起重要作用,吡咯环与,S2,结合,2-,甲基丙酰基与,S1,结合。,巯基与,Zn2+,结合,Captopril,的改造产,物,物,依那普利,(Enalapril),含羧基类,前药,长效,口服,血管紧张,素,素转化酶,抑,抑制剂,抗高血压,用,-,羧基苯丙,胺,胺代替巯,基,基,并将,-,羧基乙酯,化,化,前药,福辛普利,(Fosinpril):,含次膦酸,基,基类,血管紧张,素,素转化酶,抑,抑制剂,.,雷米普利,喹那普利,螺普利,贝那普利是新一代,血,血管紧张,素,素转换酶,抑,抑制药（,ACEI,），由诺,华,华公司研,制,制，于,1991,年,6,月,25,日获,FDA,批准上市,。,。另有贝,那,那普利,+,氨氯地平,的,的复方制,剂,剂于,1995,年,3,月,3,日获,FDA,批准上市,。,。该药的,特,特点是对,高,高血压肾,脏,脏损害及,慢,慢性肾小,球,球肾炎具,有,有良好肾,血,血流动力,学,学作用，,又,又为双通,道,道排泄（,肝,肝、肾排,泄,泄）制剂,，,，老年人,服,服用时药,物,物蓄积很,少,少，因此特别,适,适用于肾,功,功能不全,的,的老年高,血,血压患者。,返回,国内医院,临,临床使用,的,的绝大部,分,分是由北,京,京诺华制,药,药有限公,司,司提供的,片,片剂，其,商,商品名为,“,“洛汀新”，规格,有,有,10mg,14,片及,5mg14,片。,2008,年“洛汀,新,新”国内,销,销售额已,经,经突破了,4,亿元。,ACE-I,副作用,干咳：,缓,缓激肽聚,集,集而作用,于,于呼吸道,有,有关。通,常,常停药数,天,天后消失,。,。,血管神经,性,性水肿：,常,常发生,于,于首剂及,用,用药后的,48,小时内，,故,故认为与,缓,缓激肽聚,集,集有关。,首剂低血,压,压：,肾功能损,害,害：扩张出球小动,脉,脉作用较强,，,，使得肾,小,小球滤过,率,率减低。,肾,肾小球滤,过,过压下降,，,，肌酐、,尿,尿素氮聚,集,集、增高,。,。（对于,CKD,患者，破,坏,坏了代偿,机,机制）,高血钾症,：,： 抑制,醛,醛固酮释,放,放所致,其他：味,觉,觉障碍；,皮,皮疹；粒,细,细胞减少,人们一直,在,在试图开,发,发出血管,紧,紧张素,受体的拮,抗,抗剂,血管紧张,素,素肽类似,物,物。如沙,拉,拉新和其,他,他血管紧,张,张素,类似物是,强,强有效的,Ang,受体阻滞,剂,剂，但最,大,大问题是,缺,缺乏口服,生,生物利用,度,度。,在,80,年代初有,人,人发现咪,唑,唑,- 5-,乙酸衍生,物,物能降低,大,大鼠体内,由,由,Ang,产生的高,血,血压。两,种,种化合物,S -8307,和,S,8308,被发现是,最,最有前景,的,的非肽类,血,血管紧张,素,素,受体拮抗,剂,剂，这些,结,结构将更,加,加接近血,管,管紧张素,的药效结,构,构。,最终人们,于,于,1986,年开发出氯沙坦并于,1995,年批准在,美,美国临床,使,使用，,由默克公,司,司销售,。此后又,有,有七个,ARBs,获得批准,。,。,5.,血管紧张,素,素,II,受体拮抗,剂,剂（,ARBs,）,目前治疗,高,高血压最,新,新的一类,药,药物,3.2,沙,坦,坦,类,类,药,药,物,物,的,的,作,作,用,用,机,机,制,制,Ang,主,要,要,通,通,过,过,AT1,受,体,体发,挥,挥,其,其,心,心,血,血,管,管,作,作,用,用,，,，,如,如,血,血,管,管,收,收,缩,缩,、,、,加,加,压,压,效,效,应,应,、,、,心,心,动,动,过,过,速,速,、,、,中,中,枢,枢,升,升,压,压,、,、,促,促,进,进,醛,醛,固,固,酮,酮,和,和,儿,儿,茶,茶,酚,酚,胺,胺,分,分,泌,泌,以,以,及,及,刺,刺,激,激,VSMC,增,殖,殖,和,和,水,水,钠,钠,潴,潴,留,留,，,，,从,从,而,而,调,调,节,节,血,血,管,管,张,张,力,力,并,并,维,维,持,持,血,血,容,容,量,量,AT2,受,体,体可,以,以,使,使,蛋,蛋,白,白,脱,脱,磷,磷,酸,酸,，,，,促,促,进,进,细,细,胞,胞,凋,凋,亡,亡,，,，,分,分,化,化,，,，,抗,抗,细,细,胞,胞,增,增,殖,殖,，,，,并,并,且,且,可,可,以,以,刺,刺,激,激,缓,缓,激,激,肽,肽,的,的,释,释,放,放,，,，,产,产,生,生,NO,，,刺,刺,激,激,cGMP,浓,度,度,增,增,加,加,，,，,促,促,使,使,血,血,管,管,扩,扩,张,张,分,子,子,对,对,接,接,后,后,的,的,Ang,和,AT1,受,体,体,结,结,合,合,模,模,型,型,（,左,左,为,为,俯,俯,视,视,图,图,，,，,右,右,为,为,侧,侧,视,视,图,图,）,）,WilkesBC.J.Med.Chem.2002,45:4410-4418.,Drugdiscoveryanddevelopment,Developmentfromsaralasintolosartanandeprosartan.,不,良,良,的,的,口,口,服,服,效,效,应,应,药,效,效,时,时,间,间,短,短,部,分,分,激,激,动,动,作,作,用,用,结,合,合,能,能,力,力,较,较,弱,结,合,合,力,力,是,是,S-8308,的,10,倍,Drugdiscoveryanddevelopment,Developmentfromsaralasintolosartanandeprosartan,.,IV,Drugdiscoveryanddevelopment,Developmentfromlosartantootherdrugs,.,ThestructureactivityrelationshipofLosartan,ThestructureactivityrelationshipofLosartan,ChemicalmodificationsbasedonLosartan,IC50=12.1,0.9nMIC50=0.8,0.1nM,ChemicalmodificationsbasedonLosartan,IC50=66.4nMIC50=53.8nM,Substitute,ontheheadregionofLosartan,Five-memberedringseries,IC50=3nM,IC50=0.44nM,IC50=1.3nM,F=60%-80%,Substitute,ontheheadregionofLosartan,Five-memberedringseries,IC50=4nM,Substitute,ontheheadregionofLosartan,Six-memberedringseries,Substitute,ontheheadregionofLosartan,Fusedheterocycleseries,IC50=110nM,IC50=66nM,Substitute,ontheheadregionofLosartan,Fusedheterocycleseries,IC50=110nM,PA2=7.89,F=80%,Substitute,ontheheadregionofLosartan,Fusedheterocycleseries,IC50=5.2nM,PA2=8.4,Substitute,ontheheadregionofLosartan,Linearchainaminoacidseries,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Biphenylconnectedtoaheteroatom,IC50=30nM,pA2=8.3,IC50=5nM,pA2=10.3,pKi=8.7nM,pA2=8.82,pKi=0.76nM,pA2=10.110.7,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Substitute,ofthenear-endbenzenering,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Substitute,ofthenear-endbenzenering,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Substitute,ofthefar-endbenzenering,IC50=6.9nM,T1/2=0.68-1h,IC50=5.2nM,F=91%,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Substitute,ofthefar-endbenzenering,IC50=9.8nM,pA2=8.4,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Substitute,ofbiphenyl,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Substitute,ofbiphenyl,IC50=0.8nM,IC50=1.0nM,Chemicalmodificationsonbiphenylregion,Substitute,ofbiphenyl,Substituteoftetrazole,Others,NO-satan,Others,72%,48%,生物,利,利用,度,度,生物,半,半衰,期,期,药物,比,比较,AT1,亲和,力,力,ComparisonofARBpharmacokinetics,洛沙坦,缬沙坦,坎地沙坦,伊贝沙坦,名称,Losartan,Valsartan,Candesartan cilexetil,Irbesartan,商品名,Cozaar,Diovan,Atacand,Aprovel,半衰期,2.2h,2-4h,9h,11-15h,常用剂量,50-100mg/d,80-320mg/d,4-32mh/d,150-300mg/d,生物利用度,30%,23%,42%,60-80%,化学结构分类,联苯四氮唑类,非杂环类,联苯四氮唑类,联苯四氮唑类,血药浓度达峰时间,3-4h,2h,3-4h,3-4h,代谢物排泄方式,经尿和胆汁排泄,经肠道排泄,70%,；肾脏排泄,30%,主要以粪便排泄，少量从尿排出,主要经肝脏代谢，部分药物随尿及粪便排出,ComparisonofARBPharmacokinetics,依普沙坦,替米沙坦,他索沙坦,奥美沙坦,名称,Eprosartan,Telmisartan,Tasosartan,Olmesartan medoxinil,商品名,Teveten,Micardis,Verdia,Benicar,半衰期,5-7h,24h,6.6h,13h,常用剂量,400-800mg/d,40-80mg/d,100,200mg/d,10-40mh/d,生物利用度,13%,42-58%,26%,化学结构分类,非联苯四氮唑类,非联苯四氮唑类,联苯四氮唑类,联苯四氮唑类,血药浓度达峰时间,1-3h,0.5-1h,1h,1-2h,代谢物排泄方式,代谢产物主要由粪便排出，少量经尿,经粪便排泄,约,35%,到,50%,经尿排泄，其余经胆汁从粪便中排出,Affinity,：,AT1vsAT2,Valsartan20000,倍,Losartan1000,倍,Irbesartan8500,倍,Olmesartan12500,倍,上市,沙,沙坦,类,类药,物,物概,况,况,药品名,(,英文名,商品名,),结构分类,上市时间,研究开发公司,首次上市国家,氯沙坦钾,( losartan potassium , Cozaar),咪唑联苯四氮唑类,1995-04-14,Merck,瑞典,缬沙坦,( valsartan , Diovan),直链氨基酸类,1996-12,Novartis,德国,厄贝沙坦,( irbesartan , Avapro),咪唑啉酮类,1997-09-30,Sanofi AventisUS,英国,甲磺酸依普罗沙坦,( eprosartanmesylate ,Teveten),非联苯四氮唑类,1997-12-22,1998-06-04,Kos Life,德国,坎地沙坦,( candesartan cilexetil , Atacand),苯骈咪唑类,1998-06-04,Astrazeneca,瑞典,替米沙坦,( telmisartan , Micardis),咪唑骈吡啶环类,1998-11-10,Boehringer Ingelheim,美国,奥美沙坦酯,(olmesartan medoxomil , Benicar),苯骈咪唑类,2002-04-25,Diichi Sankyo,美国,坎地沙坦酯氢氯噻嗪,( candesartan cilexetil hydrochlorothiazide , Atacand hct),复方,2000-09-05,Astrazeneca,欧美,上市,沙,沙坦,类,类药,物,物概,