卵巢癌的靶向治疗新进展课件

,2019/8/4,.,0,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,卵巢癌的靶向研究新进展,1,.,目,录,01,卵巢癌的诊疗现状与困境,02,卵巢癌的靶向研究新进展,03,阿帕替尼在卵巢癌的临床应用,2,.,卵巢癌的全球流行病学状况,http:/globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx,数据来源：,globocan 2012,3,.,卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤,CA CANCER J CLIN 2015;65:529,美国,2015,年统计学数据显示，,卵巢癌并不是女性发病率最高的前,10,位癌种，但是死亡率却位居第,5,位。,4,.,CA CANCER J CLIN 2015;65:529,卵巢癌的恶性程度高，死亡率高,美国,2015,年卵巢癌预计死亡与预计新发病例数之比高达,66.6%,5,.,中国卵巢癌的流行病学最新数据,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,中国的卵巢癌新发病率为,52.1/10,万人，,死亡率高达,22.5/10,万人。,每年新增,3.6,万患者，死亡,1.6,万患者,6,.,卵巢癌,治疗的标准治疗流程,/,美国,NCCN,指南,2016,版,手术,新辅助,术后辅助,一线：化疗为主,二线：化疗为主,标准,治疗,方法：,初始治疗以手术分期、细胞,减灭,术为主,大部分患者接受术,后,化疗,化疗药物：,卡铂、,紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等,内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等,靶向治疗：贝伐单抗、,奥拉帕尼、帕唑帕尼,7,.,卵巢癌治疗面临的困境,J,Int Obstet Gynecol,，,August 2014,，,Vol.41,，,No.4,早期诊断难：无成熟的早期诊断方法,晚期患者多：就诊时仅,25%,位,I,期或,II,期，,75%,为,III,期,-IV,期,治愈率低：长期徘徊，改善不大,复发率高：治疗后,70%,将复发,8,.,目,录,01,卵巢癌的诊疗现状与困境,02,卵巢癌的靶向研究新进展,03,阿帕替尼在卵巢癌的临床应用,9,.,卵巢癌治疗的热门靶点,10,.,卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态,药物名称,原研公司,最高开发状态,适应症,奥拉帕尼,AZ,上市（,FDA,，,2014,）,BRCA,突变卵巢癌患者,贝伐单抗,罗氏,上市（,FDA,，,2014,）,二线联合化疗治疗复发性卵巢癌,西地尼布,AZ,上市（,EMA,，,2014,）,二线联合化疗,复发性卵巢癌,帕唑帕尼,GSK,EMA,上市申请，撤回,一线单药维持治疗卵巢癌,尼达尼布,BI,III,期完成,复发性卵巢癌,Trebananib,安进,III,期完成,复发性卵巢癌,索拉非尼,拜耳,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,舒尼替尼,辉瑞,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,曲妥珠单抗,罗氏,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,拉帕替尼,GSK,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,11,.,Olaparib,为聚腺苷二磷酸,-,核糖聚合酶（包括,PARP1,，,PARP2,，,PARP3,等）抑制剂，,PARP,酶与,肿瘤,细胞的自动调节,有关，如,DNA,转运、细胞周期调控及,DNA,修复,。,2014,年底,FDA,批准上市，用于治疗经,3,种,及以上化疗失败的乳腺癌，及,BRCA,突变的晚期卵巢癌患者。,PARP,酶的作用机制,12,.,奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌,Lancet Oncology 2015,年发表,Lancet Oncology 2015,16:87-97.,13,.,总入组人数：,162,主要终点：,PFS,奥拉帕尼,+,紫杉醇,+,卡铂,(81,人,),(200 mg bid,）,紫杉醇,+,卡铂（,81,人）,R,既往接受过大于,3,周期的铂类化疗进展的晚期卵巢癌,患者，,PFS,时间,6,个月,奥拉帕尼,维持,（,400mg Bid,）,Lancet Oncology 2015,16:87-97.,奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究,一项随机对照、开放标签、多中心的,2,期临床研究,次要研究终点：,OS,、,ORR,、,CA-125,14,.,全部患者的,PFS,结果,主要研究结果：全部患者的,PFS,试验组别,PFS,P,值,奥拉帕尼联合化疗组（,n=81,）,12.2,（,95%CI 9.7-15.0,）,P=0.0012,化疗组（,n=81,）,9.6,（,95%CI 9.1-9.7,）,15,.,主要研究结果：,BRCA,突变患者（,41,例）的,PFS,试验组别,PFS,P,值,奥拉帕尼联合化疗组（,n=20,）,NR,（,95%CI 9.6-NR,）,P=0.0015,化疗组（,n=21,）,9.7,（,95%CI 7.3-10.0,）,16,.,与单纯紫杉醇,+,卡铂联合化疗相比，,Olaparib,联合紫杉醇,+,卡铂化疗后以,Olaparib,维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者,PFS,这种优势在存在,BRCA,突变的卵巢癌患者更加明显。,研究结论,17,.,奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展,2016,年,9,月,8,日,Lancet Oncology,在线发表,18,.,总入组人数,：,265,主要终点：,PFS,奥拉帕尼,400mg bid,维持治疗,(n=136,）,安慰剂维持治疗,（,n=129,）,R,既往接受过,大于,2,周期,的铂类化疗进展的晚期卵巢癌,患者，,PFS,时间,6,个月，患者对前期化疗的疗效评价为,CR,或,PR,一项随机对照、双盲、多中心的,2,期临床研究,本篇文章报告的主要结果为,OS,Lancet Oncology 2016.,奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计,19,.,主要研究结果：,OS,试验组别,OS,P,值,奥拉帕尼组（,n=136,）,29.8,（,95%CI 26.9-35.7,）,P=0.025,安慰剂组（,n=129,）,27.8,（,95%CI 24.9-33.7,）,20,.,主要研究结果：,BRCA,突变患者的生存获益更加显著,Lancet Oncology 2016.,21,.,血管生成是肿瘤生长的关键,机制，,抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,持续,血管,生成,贝伐单抗,III,期研究,-AURELIA,研究,多,中心、,随机、开放标签、对照,III,期临床,研究,组织学确诊的表皮卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者,完成,4,个周期及以上含铂化疗后,6,个月内出现进展,18,岁以上，,ECOG,2,肝、肾、骨髓功能正常,N=361,R,单药化疗组,（,n=182),1:1,单药化疗,+,贝,伐,珠单抗,（,n=179),J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.,主要终点：,PFS,次要终点：,ORR,、,OS,、安全性、耐受性、生活质量,随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星,(PLD),或拓扑替康,23,.,J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.,贝伐单抗,AURELIA,研究：,PFS,显著延长,3.3,月,含贝伐组的中位,PFS,较不含贝伐组可延长,3.3,个月,（,P,0.001,）,24,.,贝伐单抗,AURELIA,研究：,OS,未获得显著延长,J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.,含贝伐组的中位,OS,较不含贝伐组可延长,3.3,个月,（无统计学意义）,25,.,贝伐单抗,AURELIA,研究：,ORR,得到显著,提高,评价标准,化疗组,化疗,+,贝伐组,P,值,RECIST,11.8%,27.3%,P=0.001,GCIG CA-125,11.6%,31.8%,P,0.001,J Clin Oncol.2014 May 1;32(13):1302-8.,26,.,FDA,据此研究批准,贝伐珠单抗联合紫杉醇、,PEG,化多柔比星脂质体或拓扑替康,用于,治疗耐铂的、复发性表皮卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌,研究结论,：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的,PFS,及,ORR,，对,OS,无显著影响,.,贝伐单抗,AURELIA,研究,结论,27,.,西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的,3,期临床研究,2016,年,4,月,21,日,Lancet,在线发表,Lancet 2016,387:1066-74.,28,.,西地尼布,III,期研究,-ICON6,研究,一线接受,铂,类为基础的,化疗,的复发卵巢癌患者,随机分组,2:3:3,对照组,同步用药组,维持用药组,共有来自,63,个中心的,456,例,患者,入组,，,所有,患者,都是,化疗和手术后首次复发,6,周期的铂类为基础的化疗,+,安慰剂,6,周期的铂类为基础的化疗,+,西地尼布,20mg/d,6,周期的铂类为基础的化疗,+,西地尼布,20mg/d,安慰剂维持,安慰剂维持,西地尼布维持,20mg/d,随访,每,3,个月进行随访直至疾病进展，,随后,-5,年内每,6,个月进行随访，,5,年后每年随访,主要终点是无进展,生存期,次要,终点包括总生存期、毒性反应和生活质量。,国际多中心、随机、双盲、,三组对照研究,Lancet 2016,387:1066-74.,29,.,主要研究终点,:PFS,Lancet 2016,387:1066-74.,试验组别,PFS,P,值,对照组（,n=118,）,8.7,（,95%CI 7.7-9.4,）,同步用药组（,n=174,）,9.9,（,95%CI 9.4-10.5,）,维持用药组（,n=164,）,11.0,（,95%CI 10.4-11.7,）,P0.0001,与对照组相比,30,.,次,要研究终点,:OS,Lancet 2016,387:1066-74.,试验组别,OS,P,值,对照组（,n=118,）,21.0,（,95%CI 17.7-27.6,）,维持用药组（,n=164,）,26.3,（,95%CI 23.8-30.0,）,P=0.11,31,.,西地尼布,III,期研究,-ICON6,研究,安全性：维持组中更为常见的副反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、出血、蛋白尿和疲劳。,Lancet 2016,387:1066-74.,研究结论：,西地尼布,能,显著,提高卵巢癌二线治疗的,PFS,，对,OS,无显著影响,.,首个在卵巢癌中应用口服,VEGF,酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展,生存,的,临床试验,。,32,.,帕唑,帕尼,III,期研究：一线维持治疗,J Clin Oncol.2014 Oct 20;32(30):3374-82,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,、安全性,、生活,质量,治,疗,直至,PD,或不可耐受,的毒性,组织学确诊为卵巢，输卵管或腹膜,癌症,国际,妇产科联合会（,FIGO,）,II-IV,期,首次,接受外科手术和至少五个疗程的铂,-,紫杉醇,化疗之后,无,进展,N=940,R,帕唑帕尼,:800mg/d,N=472,1:1,安慰剂,N=468,多,中心、,随机、开放标签、对照,III,期临床,研究,33,.,主要终点：,无进展,生存期,mPFS,为,5.6,个月（,17.9m vs 12.3m,），显著,提高,次要终点：,总,生存期,无,显著,差异,J Clin Oncol.2014 Oct 20;32(30):3374-82,帕唑,帕尼,III,期研究：一线维持治疗