质量管理体系介绍拜耳质控质检部王丽丽

Klicken Sie, um das Titelformat zu bearbeiten,Klicken Sie, um die Formate des Vorlagentextes zu bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,质量管理体系介绍,拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽,自我介绍,王丽丽,学历： 1985年获清华大学化学学士学位,工作经验：13年,葛兰素制药（重庆），4年，,QA,经理,武田制药（天津），1年，,QA,经理,1998,年至今,拜耳医药保健有限公司，,QA &QC,高级经理,2,拜耳医药保健有限公司质量保证系统,原则,质量保证系统是以确保药品,一贯地,符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。,基础,中华人民共和国药品管理法,中华人民共和国药品生产质量管理规范,中华人民共和国药典,BHC AG,生命科学,GMP,手册、方针、指南,欧洲药典,当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本,GMP,及澳大利亚,TGA GMP,3,质量保证管理职责,工厂厂长,质量控制部经理,生产部经理,工程部经理,物流部经理,采购部经理,行政、后勤部负责人,GMP,部经理,生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。,根据个人经历、经验及相关的法律要求，制定出每个管理人员的职责！,变更管理部,项目管理部,4,拜耳医药保健有限公司,GMP,体系,中国,GMP,规定,拜耳全球,GMP,手册、政策及指南,国际通用药典的有关要求,日本,GMP,澳大利亚,TGA GMP,5,第一章,:,通则,第二章: 人员,第三章: 厂房,第四章: 设备,第五章: 清洁与卫生,第六章: 原料、辅料和包装材料,第七章: 生产管理,第八章: 包装和标签,第九章: 文件管理,第十章: 质量管理,第十一章: 自检,第十二章: 销售记录,第十三章: 投诉和药物不良反应报告,标准操作规程,(,SOP),结构 - 441,SOPs,SOP,系统章节的组织以中国的,GMP,为准(1992版),6,GMP,文件结构,标准操作规程,一般文件,： 与产品无关,验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件,工厂基本介绍,专用文件,：,与产品有关,产品生产标准及批生产记录母件,产品、物料质量标准和分析方法,政府注册文件,产品工艺验证文件及清洁验证文件,7,GMP,记录,验证记录,批生产记录,批产品、原辅料、包装材料检验记录,员工培训记录,设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准,变更申请、批准记录,环境监测记录及年度总结,稳定性考察试验记录统计及总结,产品年度质量总结,顾客投诉记录,清洁记录,留样记录,生产商考察及审查记录,8,产品年度质量回顾,目的,确定一年内生产产品的质量趋势,必要时采取措施,可作为生产工艺的回顾性验证,12,个月生产的所有批次的清单,IPC,数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）,偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）,变更,拒收和返工（原因、措施和决定）,检验数据的总结及评估,超标结果的调查（,OoS）,稳定性研究数据的评估（,FUS, AS, Long Term),技术投诉,质量标准和检验程序的正确性,结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及,预防性措施（,CAPA),内容,生产部,质量部,9,目的,对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是,GMP,质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪,。,偏差管理,10,责任,生产,主,主管,负,负责,报,报告,与,与生,产,产相,关,关的,偏,偏差,；,；,当监测,结,结果超,出,出限定,范,范围时,，,，实验,室,室负责,人,人负责,提,提出差,异,异报告,；,；,如,如,纯,纯化水,或,或尘埃,粒,粒子数,当计量,仪,仪器校,准,准不合,格,格或维,护,护超出,时,时间限,制,制时，,工,工程部,主,主管负,责,责提,出差异,报,报告；,由,由工程,、,、生产,、,、,QA,经理共,同,同进行,风,风险评,估,估，以,确,确定对,所,所生产,的产品,质,质量的,影,影响。,生产部,经,经理负,责,责确认,是,是否涉,及,及注册,内,内容，,是,是否同,意,意生产,主,主管已,采,采取,的措施,及,及需要,追,追加的,措,措施；,QA,部经理,负,负责给,出,出评估,，,，负责,给,给出是,否,否需要,采,采取更,进,进一步,措,措施；,当偏差,与,与其他,部,部门有,关,关时，,相,相应部,门,门负责,人,人应提,出,出处理,意,意见。,11,当与下,列,列规定,发,发生差,异,异时，,必,必须立,即,即报告,并,并作相,应,应记录,（1）,批记录,中,中规定,的,的生产,指,指令（,特,特别是,IPC,试验失,败,败）,（2）SOP,的相关,规,规定，,及,及在生,产,产过程,中,中，发,现,现生产,设,设备异,常,常、,IPC,设备异,常,常或使,用,用的生,产,产物料,出,出现异,常,常,（3）,重大事,件,件,（4）,监测报,告,告,在批产,品,品放行,之,之前，,差,差异报,告,告必须,得,得到审,批,批。,所有有,关,关差异,报,报告的,文,文件，,必,必须成,为,为批记,录,录的一,部,部分。,12,当发生,下,下列事,件,件或结,果,果时，,必,必须填,写,写差异,报,报告,1）IPC,试验失,败,败10）,纯,纯化水,供,供水系,统,统,2）IPC,设备异,常,常11）,监,监测结,果,果超出,规,规定限,度,度,3）,生,生产,设,设备或,设,设施异,常,常12）,在,在生产/包装,区,区域发,现,现昆虫,4）,功,功能,测,测试失,败,败13）计,量,量仪器,的,的校准,不,不合格,5）,物,物料,衡,衡算和/或产,率,率结果,超,超标14,）,）超出,时,时限的,维,维护,6）,配,配方,错,错误15）一,批,批内设,备,备连续,停,停止超,过,过3小,时,时,7）,操,操作,失,失误16）一,批,批内设,备,备同一,故,故障停,止,止超过3次,8）,生,生产,环,环境异,常,常17）,其,其他重,大,大事件,和,和结果,9）,缺,缺少,生,生产文,件,件,13,每一份,差,差异报,告,告中，,相,相关责,任,任人必,须,须给出,下,下列信,息,息,1）,产品物,料,料号和,产,产品名,称,称8,）,）发生,差,差异/,失,失败的,可,可能原,因,因或解,释,释,2）,批号9,）,）差异,在,在药物,的,的风险,性,性中的,分,分类,3）偏,差,差发现,者,者10）,陈,陈述是,否,否影响,其,其他的,批,批次,4）,发,发现,了,了什,么,么偏,差,差11,）,）生,产,产主,管,管通,知,知的,人,人员,5）,偏,偏差,发,发现,的,的时,间,间和,日,日期12,）,）通,知,知的,时,时间,和,和日,期,期,6）,向,向主,管,管报,告,告偏,差,差的,时,时间,和,和日,期,期13,）,）生,产,产是,否,否停,止,止,7）,差,差异/失,败,败的,详,详细,描,描述14）,最,最初,采,采取,的,的措,施,施,14,*,差,差异,是,是否,影,影响,注,注册,内,内容*,是,是,否,否同,意,意已,采,采取,的,的措,施,施,*,如需,要,要，,其他,追,追加,措,措施,生产,部,部经,理,理必,须,须给,出,出下,列,列信,息,息：,QA,部经理必须给出一份综述,，,包括：,* 差异是否影响产品质量 * 对本批产品需要采取的追加措施,* 防止这类差异今后再次发生的措施,当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：,* 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施,15,每个,差,差异,报,报告,“,“,完,完成,日,日期,”,”,的,的规,定,定,正常,情,情况,下,下，,即,即跟,踪,踪行,动,动在,我,我们,的,的控,制,制能,力,力内,，,，“,完,完成,日,日期,”,”为,15,个,个,日历,日,日,。,特殊,情,情况,下,下，,如,如需,要,要投,资,资或,设,设备,的,的零,配,配件,需,需要,订,订购,时,时，,“,“完,成,成日,期,期”,可以,根,根据,不,不同,情,情况,而,而制,定,定，,但,但,不应,超,超过4个,月,月,。,每个,偏,偏差,报,报告,的,的,“完,成,成日,期,期”,应在,偏,偏差,报,报告,数,数据,库,库中,记,记录,。,。,QA,经理,须,须在,完,完成,的,的差,异,异报,告,告上,签字,确,确认,，表,示,示确,认,认相,应,应措,施,施已,经,经,落实,。,。,16,为防,止,止再,次,次发,生,生同,样,样的,差,差异,QA,相关,员,员工,每,每周,对,对措,施,施的,落,落实,情,情况,进,进行,追,追踪,生产,、,、工,程,程、,QA/QC,及工,厂,厂厂,长,长在,每,每两,个,个月,的,的质,量,量会,议,议上,商,商讨,对,对悬,而,而,未,未决,及,及未,按,按期,落,落实,的,的措,施,施。,17,环境,监,监测,符合,以,以下,规,规定:,中国,GMP(1998),及其,附,附录,拜耳,总,总部,GMP,政策,文,文件,拜耳,总,总部,GMP,指导,文,文件,工厂,内,内部,的,的,SOPs,监测,18,为什,么,么对,环,环境,进,进行,监,监测?（1）,确定,环,环境,达,达到,指,指定,的,的标,准,准,检测,出,出环,境,境的,变,变化,情,情况,当环,境,境有,不,不良,变,变化,倾,倾向,时,时,确,确,保,保及,时,时采,取,取适,当,当措,施,施以,阻,阻止,或,或改,变,变,监测,结,结果,超,超标,时,时，,对,对期,间,间生,产,产的,产,产品,批,批次,进,进行,追,追踪,及,及风,险,险评,估,估。,19,为什,么,么对,环,环境,进,进行,监,监测?（2）,中国,GMP(1998),第3章,第,第15,款,款和,附,附录,:,洁净,室,室(,区,区),内,内空,气,气的,微,微生,物,物和,尘,尘粒,数,数应,定期,监,监测,，监,测,测结,果,果应,记,记录,存,存档,。,。,中国,GMP(1998),第3章,第,第26,款,款,:,仓储,区,区要,保,保持,清,清洁,和,和干,燥,燥。,照,照明,、,、通,风,风等,设,设施,及,及温,度,度、,湿,湿度,的,的控,制,制应,符,符合,储,储存,要,要求,并,并,定期,监,监测,。,GMP,要求:,20,为什,么,么对,环,环境,进,进行,监,监测?（3）,中国,GMP1998,第3,章,章:,厂房,与,与设,施,施,厂房:,环,环,境,境整,洁,洁、,布,布局,合,合理,，,，不,互,互相,妨,妨碍,(,贮存,区,区和,生,生产,区,区有,足,足够,的,的空,间,间,),设施:,设,设,计,计和,安,安装,防,防止,昆,昆虫,和,和其,他,他动,物,物进,入,入的,设,设施,充足,的,的照,明,明,空气,净,净化,压差,温度,和,和湿,度,度,水池,和,和地,漏,漏,人员,及,及物,料,料出,入,入,防尘,和,和捕,尘,尘设,施,施,与产,品,品直,接,接接,触,触的,空,空气,仓储,区,区保,持,持清,洁,洁和,干,干燥,称量,室,室和,配,配料,室,室,检验,室,室和,留,留样,室,室,仪器,专,专用,室,室,特殊,要,要求,洁净,区,区的,要,要求,一般,要,要求,21,在,BHC,药厂,监,监测,什,什么?,生产,区,区(,CCD,E,F),库房,微生,物,物实,验,验室,取样间,试剂库,纯化水系,统,统,自来水,压缩空气,系,系统,人员,压差,温度,相对湿度,尘埃粒子数,微生物,(,空气, 表面, 压缩空气, 水池 & 地漏),物理化学检测,层流装置 风速,体检 (,SOP2-003, TU.60),22,微生物监,测,测的行动,限,限度,(ActionLimit),定义:,微生物超,过,过一定数,量,量（法定,、,、内部限,度,度取严者,）,）,必须采取,纠,纠正措施,取样点及,周,周围环境,的,的直观检,查,查,清洁取样,点,点及周围,环,环境,特定的改,正,正措施,当检测结,果,果超出行,动,动限度时:,立即,报告厂长,，,，生产部,经,经理,，,工程部经,理,理和,QA,经理，并,填,填写差异,报,报告,“即时改,正,正措施”,2个工作,日,日内重新,取,取样,连续3个,工,工作日内,取,取样3次,调查所有,可,可能受影,响,响的批次,后续措施,23,微生物监,测,测的报警,限,限度（,Alert Limit）,（,（1）,定义,:,低于行动,限,限度,表明系统,与,与通常情,况,况有潜在,的,的偏差,低于报警,限,限度：不,必,必采取其,它,它措施,高于报警,限,限度：重,复,复取样,连续3次,高,高于：按,超,超出行动,限,限度处理,当检测结,果,果超出报,警,警限度时:,立即,报告相关,部,部门经理,5个工作,日,日内重新,取,取样,24,微生物监,测,测的报警,限,限度（,Alert Limit）,（2）,根据历史,数,数据计算,报,报警限度,为新系统,或,或没有历,史,史数据的,系,系统定义,报,报警限度,Action level,Alert level (5%results,),100,B,Action level,Alert level (50%action level),A,10,25,微生物监,测,测的报警,限,限度（,Alert Limit）,（3）,计,算,算,方,方,法,法:,CCE,空,气,气,检,检,测,测,:6,个,采,采,样,样,点,点,检,检,测,测,频,频,率,率,：,：,每,每,季,季,度,度,两,年,年,检,检,测,测,数,数,据,据:48,个,个,48,*5%=2.4趋,大,大,取,取,整,整3,第3,高,高,的,的,检,检,测,测,结,结,果,果,序号,1,2,3,4,44,45,46,47,48,结果,(菌落数/皿),25,24,19,18,10,10,5,0,0,报,警,警,限,限,度,度,26,避,免,免,为,为,较,较,差,差,的,的,系,系,统,统,设,设,置,置,过,过,宽,宽,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,防,止,止,不,不,能,能,起,起,到,到,报,报,警,警,应,应,有,有,的,的,作,作,用,用,避,免,免,为,为,良,良,好,好,的,的,系,系,统,统,设,设,置,置,过,过,严,严,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,防,止,止,不,不,必,必,要,要,的,的,过,过,早,早,报,报,警,警,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,（,（,AlertLimit,）,）,（4,）,）,限,制,制,条,条,件,件:,不,得,得,低,低,于,于,行,行,动,动,限,限,度,度,的,的10%,不,得,得,高,高,于,于,行,行,动,动,限,限,度,度,的,的50%,不,包,包,括,括,以,以,下,下,情,情,况,况:,超,标,标,准,准,数,数,据,据,、,、,不,不,可,可,计,计,数,数,数,数,据,据,、,、,验,验,证,证,初,初,级,级,阶,阶,段,段,的,的,数,数,据,据,27,如,果,果,检,检,测,测,方,方,法,法,改,改,变,变,每,两,两,年,年,，,，,根,根,据,据,两,两,年,年,的,的,历,历,史,史,数,数,据,据,更,更,新,新,必,要,要,时,时,，,，,根,根,据,据,最,最,近,近,一,一,年,年,的,的,数,数,据,据,更,更,新,新,及,时,时,报,报,告,告,相,相,关,关,部,部,门,门,并,并,记,记,录,录,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,报,报,警,警,限,限,度,度,（,（,AlertLimit,）,）,（5,）,）,文,件,件,记,记,录,录:,检,测,测,结,结,果,果,超,超,出,出,报,报,警,警,限,限,度,度,时,时,以,下,下,情,情,况,况,下,下,，,，,调,调,整,整,报,报,警,警,限,限,度,度,继,续,续,28,微,生,生,物,物,监,监,测,测,的,的,不,不,良,良,趋,趋,势,势,定,义,义,：,：,系,统,统,或,或,区,区,域,域,失,失,控,控,一,系,系,列,列,行,行,动,动,限,限,度,度,的,的,超,超,出,出,有,影,影,响,响,产,产,品,品,质,质,量,量,的,的,可,可,能,能,当,发,发,生,生,不,不,良,良,趋,趋,势,势,时,时:,记,录,录,监,监,测,测,结,结,果,果,填,写,写,偏,偏,差,差,报,报,告,告,立,即,即,报,报,告,告,厂,厂,长,长,、,、,生,生,产,产,部,部,经,经,理,理,、,、,工,工,程,程,部,部,经,经,理,理,和,和,QA,经,理,理,保,持,持,可,可,能,能,受,受,影,影,响,响,的,的,批,批,次,次,处,处,于,于,待,待,验,验,状,状,态,态,29,人,员,员,健,康,康,检,检,查,查,30,监,测,测,数,数,据,据,回,回,顾,顾,“,在,每,每,一,一,年,年,的,的,开,开,始,始,进,进,行,行,对,对,上,上,一,一,年,年,度,度,的,的,所,所,有,有,监,监,测,测,数,数,据,据,的,的,回,回,顾,顾,.,年度回顾报,告,告需要,QA,经理批准，,并,并分发给,工,工厂管理组,成,成员,.”,-,SOP,年度监测回,顾,顾,31,监测结果年,度,度回顾之图,例,例,32,产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准,应满足所有的法规,针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与,药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，,所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：,并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变,。,变更管理,目的,33,上市,新产品,新的包装规,格,格,新规格（含,量,量）,撤销,产品,特定的包装,规,规格,特定的规格,（,（含量）,其它, ,变更所涉及到的范围,34,其它,产品外观,产品的成份组成/质量标准/有效期,产品的生产工艺和生产过程,取样、分析检测方法/放行程序,初级包装材料,成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更,包装材料设计样稿和内容的变更,其它在政府注册、备案的技术文件的变更,技术变更,35,变更管理协调员,变更后续行动的执行,行动列表上变更行动的执行人,变更行动的执行人,申请者,变更的发起,变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪,变更行动的反馈,变更可能涉及到的部门,公司中各个部门,变更执行过程中各部门的职责,36,提交变更申请,给出变更申请编号,发放变更申请表给相关部门,相关部门给出各部门的反馈信息,变更申请是否批准,准备变更行动列表,行动的落实,变更的完成,变更全过程的批准,变更全过程完成的反馈,变更执行情况的跟踪,变更程序的流程,37,将变更申请,表,表提交给变,更,更管理协调,员,员,申请者,发放变更申,请,请编号,变更管理协,调,调员,发放变更申,请,请表给相关,部,部门,变更管理协,调,调员,将信息反馈,给,给变更管理,协,协调员,与变更有关,的,的部门,给出是否同,意,意的答复+ 列出相,关,关行动,与变更有关,的,的部门,提出变更申,请,请,申请者,发放：获得,批,批准的变更,申,申请 +行,动,动列表,变更管理协,调,调员,基本信息,+,批准,+,行动列表,变更管理协,调,调员,执行变更,相关部门,根据行动列,表,表跟踪变更,执,执行情况,变更管理协,调,调员,变更行动完,成,成,通知相关部,门,门行动已经,完,完成,变更管理协,调,调员,最终批准,QA,经理,变更生效的,反,反馈,相关部门,批准,是,不批准,否,变更程序管理流程图,38,实现变更所,需,需考虑的相,关,关行动：,验证,稳定性研究,修改,SOP,或相关文件,员工培训等,举例：,对于初级包,装,装材料生产,商,商的变更，,应,应考虑的相,关,关变更行动,有,有：,1.包装工,艺,艺验证 2.跟踪稳定,性,性试验 3.修改相关,文,文件等,变更批准前的行动,39,职责：,范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变,变更的发起,工程部及,机器、技术设备和建筑物的使用部门,变更执行,工程部,变更可能涉及到的部门,使用部门，工程部，质量部和其它相关部门,任务或措施：,再确认,再验证,校准,风险评估,技术变更,40,变更管理实,例,例,变更尼膜同,素,素片的,IPC,硬度从70120,N,变更至 90140,N,（变更号：,（,（ 04,）,）028）,对拜新同30,mg,进口成品的,公,公司办公室,搬,搬迁的变更,（,（变更号：,（,（ 05,）,）001）,变更散力痛10片/盒,的,的注册证,从上海罗,氏,氏变更至拜,耳,耳（变更号,：,：（ 05,）,）,010）,多吉美在中,国,国的上市（,变,变更号：（06 ）005）,变更有效期,的,的计算方法,（,（变更号：,（,（ 06,）,）012）,根据24号,令,令变更拜唐,苹,苹包装材料,的,的设计（变,更,更号：（06 ）023）,按照总部,CCDS15,的要求更改,拜,拜新同片（,当,当地分装）,的,的说明书（,变,变更号：（06 ）120）,41,稳定性研究,的,的类型,稳定性研究,42,长期稳定性,研,研究,批的选择,在中国注册,的,的新产品,前,前3个试,验,验批（小批,量,量），仅用,于,于注册目的,变更要求,贮存条件,由于中国被,定,定义为气候,区,区,II，,因此贮存条,件,件为,25C,2C,60%RH,5%RH,如果产品在,其,其它国家上,市,市销售，那,么,么应按照那,个,个国家的气,候,候区制定标,准,准,贮存条件。,试验间隔,0, 3,6, 9, 12,18,24, 36, 48, 60,个月,43,长期稳定性,确,确认研究,批的选择,新产品在市,场,场的投放,大,大批量生,产,产的前3批,，,，可在获得,产,产品批准文,号,号前开始，,也,也可在其后,开,开始。,贮存,条,条件,由于,中,中国,被,被定,义,义为,气,气候,区,区,II,，,，,因此,贮,贮存,条,条件,为,为,25,C,2C,60%RH,5%RH,如果,产,产品,在,在其,它,它国,家,家上,市,市销,售,售，,那,那么,应,应按,照,照那,个,个国,家,家的,气,气候,区,区制,定,定标,准,准贮,存,存条,件,件。,试验,间,间隔,0,3,6,9,12,18,24,36,48,60,个月,44,加速,稳,稳定,性,性研,究,究(,AS),贮存,条,条件,在中,国,国常,规,规贮,存,存条,件,件为,:,40,C,2C,75%RH,5%RH,当6,个,个月,的,的稳,定,定性,试,试验,结,结果,超,超过,有,有效,期,期质,量,量标,准,准的,规,规定,，,，则,应,应在,中,中间,条,条件,下,下进,一,一步,做,做加,速,速,稳定,性,性试,验,验（,中,中间,试,试验,）,）,:,30,C,2C,65%RH,5%RH,试验,间,间隔,至少,4,个时,间,间点,：,：0,1，2，3月,，,，用,于,于批,准,准变,更,更时,内,内部,决,决定,的,的依,据,据。,0,1,2,3,6月,，,，用,于,于官,方,方注,册,册。,批的,选,选择,当产,品,品批,准,准文,号,号为,试,试生,产,产，,则,则大,批,批量,生,生产,的,的前3批,必,必须,做,做加,速,速稳,定,定性,试,试验,。,。,用于,在,在中,国,国,SFDA,注册,的,的，,试,试生,产,产的,前,前3,批,批（,小,小批,量,量）,必,必须,做,做加,速,速稳,定,定性,试,试验,。,。,变更,要,要求,45,跟踪,稳,稳定,性,性研,究,究(,FUS),批的,选,选择,单一,规,规格,产,产品,-,每年,一,一批,；,如果,批,批次,100,，,，则,每,每年,两,两批,-,发生,变,变更,或,或差,异,异时,多规格，,且,且贮存条,件,件相同的,产,产品,-,每个规格,至,至少一批,-,如果已有,稳,稳定性数,据,据的支持,（,（没有显,著,著变更）,，,，那么可,每,每年轮换,一,一个规格,来,来做。,贮存条件,由于中国,被,被定义为,气,气候区,II，,因此贮存,条,条件为,:,25C,2C,60%RH,5%RH,如果产品,在,在其它国,家,家上市销,售,售，那么,应,应按照那,个,个国家的,气,气候区制,定,定标准贮,存,存条件。,试验间隔,至少每年,应,应进行该,试,试验：如0, 12, 24, 36, 60月或有,效,效期结束,时,时。要保,证,证最少做4个点。,如果产品,处,处方中活,性,性成分不,稳,稳定，那,么,么需要增,加,加0至24个月间,的,的取样点,。,。如：0, 6,12,18,24月,。,。,46,发生变更,时,时的稳定,性,性研究,（,（1）,编号,变更,研究类型编号,加速试验,长期试验,1,生产地点的变更,相同设备（相同设计及操作规则）,无,跟踪稳定性试验,不同设备（不同设计及操作规则）,1,2,2,生产工艺的变更,规模（因子2）,1,2,规模（因子2）,无,跟踪稳定性试验,工艺（如制粒、混合顺序）,1,2,不同来源的药物原料,1,跟踪稳定性试验,不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响）,1,2,原料的合成路线变更,研究类型根据药物本身可行性研究,药物原料的物理参数变更（如粒径,）,3,再加工的变更,1,2,4,包装工艺的变更,无,跟踪稳定性试验,47,发生变更,时,时的稳定,性,性研究,（,（2）,5,成份的变更,相同成份新增规格，形状或大小变化,1,2*,相同活性成份，不同比例,1,2,增加或去除次要非活性成份（如色素）,1,（+,光稳定性）,跟踪稳定性试验,（生产的最初2批）,防腐剂的变更,1,（+,防腐剂挑战试验）,3, 不同成份（如对体外的溶出有影响）,1,3,6,初级包装的变更,6.1,固体口服制剂,相同材料、包装规格的增减,无,跟踪稳定性试验*,新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同,1,跟踪稳定性试验,（生产的最初2批）,新包装材料，透湿性高于现有材料,1,2,包材组成的变更（如更换塑料类型）,1,2,6.2,非口服制剂,相同材料，包装规格的增减,1,跟踪稳定性试验*,变更橡胶塞,1,2,变更组成 （玻璃瓶或塑料瓶类型）,1,2,材料的变更 （如从玻璃瓶到塑料瓶）,1,2,*,同类或相,关,关的批次,可,可以使用,。,48,发生变更,时,时的稳定,性,性研究,（,（3）,变更后的,稳,稳定性研,究,究类型,类型编号,存储条件,批数,测试时间,需提交的最少数据,备注,1,40,/,75,1+,原始类型,0, 1, 2, 3,月,3,月,比较加速试验（至少是试生产的批量）,2,25,/,60,30,/,80,40,/,75,3*,0, 6, 12, 24, 36, 48, 60,月,0, 6, 12, 24, 36, 48, 60,月,0, 3, 6,月,6,月,进行中稳定性研究,（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）,3,25,/,60,30,/,80,40,/,75,3*,0, 6, 12, 24, 36, 48, 60,月,0, 6, 12, 24, 36, 48, 60,月,0, 3, 6,月,12,月,6,月,4,25,/,60,3,0, 12, 24, 36, 60,月,进行中,生产批次,*,如已存在,批,批准的已,知,知药物的,稳,稳定性资,料,料，2批,即,即可,。,49,试验项目,试验参数,试验应包,含,含那些在,贮,贮存条件,变,变化时可,能,能影响质,量,量的敏感,参,参数。试,验,验参数范,围,围应包含,适,适,当的物理,、,、化学、,生,生物学和,微,微生物学,的,的稳定性,和,和其它相,关,关的质量,参,参数。,-,物理化,学,学特性,外观（所,有,有产品）,显微镜图,片,片（均匀,性,性，粒径,及,及粒径分,布,布）（膏,剂,剂）,pH,值（凝胶,剂,剂、膏剂,）,）,折射率（,液,液体制剂,）,）,崩解（片,剂,剂）,溶出或释,放,放度（片,剂,剂，胶囊,剂,剂）,相对湿度,或,或水分（,片,片剂）,分层（膏,剂,剂）,-,含量（所,有,有产品）,-,降解产物,（,（所有产,品,品）,-,防腐剂（,如,如果有）,-,微生物限,度,度：研究,的,的开始和,末,末尾（所,有,有产品）,50,稳定性考,察,察举例,：,达喜前三,批,批（批号,：,：103191、131192、131193）的长,期,期确认稳,定,定性试验(,On-goingStability)（,稳定性试,验,验号：114、115、116）,变更辅料,干,干燥玉米,淀,淀粉的生,产,产商从,Cerestar,至,Roquette,，,，,涉及到成,品,品拜唐苹50,mg,的跟踪稳,定,定性(,FUS),（,（,稳定性试,验,验号：1000165）,出口日本,产,产品美克,软,软膏的日,本,本铝管改,为,为本地供,应,应商，涉,及,及的加速,试,试验（,AS）,及跟踪稳,定,定性考察,（,（稳定性,试,试验号：1000174（,对,对比）、1000175）,力度伸管,帽,帽中干燥,剂,剂的更换,，,，涉及的,加,加速试验,（,（,AS）（,稳定性试,验,验号：1000184（对,比,比）、1000185）及,跟,跟踪稳定,性,性考察,51,生产商管,理,理相关法,规,规,生产商资,质,质认定程,序,序,生产商审,核,核程序,从合格,的,的生产,商,商报告,书,书进行,数,数据转,移,移,生产商,的,的变更,管,管理要,求,求,生产商,管,管理,52,(1998年,修,修订)(局令,第,第9号),第五章,物,物,料,料,第三十,八,八条,药,药品生,产,产所用,物,物料的购入、储存,、,、发放,、,、使用,等,等应制,定,定管理,制,制度。,第三十,九,九条,药,药品,生,生产所,用,用的物,料,料，应,符,符合药,品,品标准,、,、包装,材,材料标,准,准、生,物,物制品,规,规程或,其,其它,有,有,关,关标准,，,，不得,对,对药品,的,的质量,产,产生不,良,良影响,。,。,第四十,一,一条,药,药品生,产,产所用,物,物料应,从,从符合规,定,定的单,位,位购进，并按,规,规定入,库,库。,相关法规（1）,53,药品,GMP,飞行检,查,查暂行,规,规定(国食,药,药监安2006165,号,号),全国药,品,品生产,专,专项检,查,查实施,方,方案(国食,药,药监安2006299,号,号),整顿和,规,规范药,品,品研制,、,、生产,、,、流通,秩,秩序工,作,作方案,(国,食,食药监,办,办2006465号),整顿和,规,规范“,三,三品一,械,械”市,场,场秩序,专,专项行,动,动方案,京药,监,监办200628号,加强药,品,品生产,企,企业动,态,态监督,检,检查。,各,各省（,区,区、市,）,）药品,监,监管部,门,门对辖,区,区内所,有,有药品,生,生产企,业,业实施,药,药品,GMP,情况进,行,行全面,检,检查。,通,通过跟,踪,踪检查,、,、监督,抽,抽查和,飞,飞行检,查,查等方,式,式，重,点,点检查,药,药品生,产,产企业,的,的以下,环,环节和,内,内容：,其,其中,（4）,物,物料生,产,产商：,选,选择生,产,产商原,则,则、审,计,计内容,、,、认可,标,标准、,审,审计人,员,员的组,成,成及资,格,格、实,地,地考核,确,确定原,则,则、考,核,核周期,及,及执行,情,情况；,批,批准及,变,变更生,产,产商的,审,审批程,序,序及其,执,执行情,况,况；按,规,规定与,物,物料生,产,产商签,订,订合同,；,；生产,商,商资质,证,证明资,料,料具有,生,生产商,印,印章；,每,每种物,料,料生产,商,商的档,案,案应齐,全,全、完,整,整。,相关法,规,规（2,）,）,54,BAGGMP,方针第20号,生,生产,商,商管理,要求,生产商,评,评估,生产商,的,的批准,生产商,的,的控制,生产商,审,审核,拜耳集团规定,55,拜耳公,司,司建立,了,了以下5个与,生,生产商,管,管理相,关,关,SOPs,10-010,变更管,理,理,10-020,药品原,料,料和成,品,品变化,和,和更改,后,后的稳,定,定性测,试,试,10-069,可选择,的,的生产,商,商的管,理,理,10-070,生产商,管,管理,10-075,外部分,析,析报告,书,书上结,果,果转移,11-002,生产商,审,审核,拜耳公司规定,56,新生产,商,商,变更申,请,请,提供样,品,品,BHC,进行检,测,测,结果,BAG,进行检,测,测,调查表,初审,审核报,告,告,审核报,告,告给生,产,产商,生产商,给,给出反,馈,馈,第2/3次审,核,核,样品进,行,行稳定,性,性测试,试机,改进,批准,OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,OK,Not OK,Not OK,Not OK,OK,Not OK,OK,Not OK,停止,Stop,停止,停止,如果过程中,有,有否定项，,整个过程可,以,以在任何,进程停止。,生产商资质认定程序流程图,57,出现以下变,更,更须通知拜,耳,耳公司,许可证更新,关键物料,生产工艺,生产车间,生产设备,检验方法,包装方式,其他可能影,响,响产品质量,因,因素,只有得到拜,耳,耳公司书面,批,批准才能实,施,施变更！,生产商的变,更,更管理要求,58,生产商信息,概,概况,生产信息,人员和卫生,质量保证和,控,控制,投诉的处理,生产商问卷调查表,包材,生产商信息,概,概况,质量保证系,统,统,人员和卫生,厂房和设施,生产和分析,设,设备,来料控制,生产和中间,过,过程控制,包装，标识, 储存和,发,发货,成分的质量,控,控制,缺陷物料投,诉,诉的管理,文件,原辅材料,调查表附件:,公司营业执,照,照和产品注,册,册证,组织结构图,工厂平面布,局,局图,生产工艺流,程,程图,主要生产设,备,备和,QC,检验设备清,单,单,该厂所生产,的,的产品明细,成品检验报,告,告样本,与标准方法,有,有差异的分,析,析方法的明,细,细,59,生产商审核程序流程图,60,国际生产商,数,数据转移的,前,前提条件:,*,批准的合格,生,生产商,*,六批可比性,数,数据,*,确认数据转,移,移报告已批,准,准,*,更新检验规,程,程,从合格的生产商报告书进行数据转移,本土生产商,数,数据转移的,前,前提条件,*,批准为合格,生,生产商已5,年,年,*,2年无1批,拒,拒收发生,*,2年无严重,投,投诉,*,6,批数据可比,性,性,*,确认数据转,移,移报告已批,准,准,*,更新检验规,程,程,其他要求,*,拜耳公司注,册,册检测方法,与,与生产商采,纳,纳的欧洲/,美,美国/英国/日本药典,相,相同,*,每年至少1,批,批进行理化,微,微生物全检,*,如果发现检,测,测结果和质,量,量标准存在,偏,偏差,需对,数,数据转移进,行,行再次评估,*,可进行数据,转,转移的生产,商,商应每2年,进,进行回顾,61,协议通则,协议内容,变更管理,原辅料及包,装,装材料,制造，制造,程,程序及批生,产,产记录,质量控制及,报,报告,质量协议及采购标准（1）,活性成分、,混,混合粉、半,成,成品及成品,需,需与生产商,签,签订质量协,议,议，该协议,包,包括,文件、差异,及,及留样,贮存及运输,条,条件,委托第三方,加,加工,药物安全、,投,投诉、药物,副,副反应及执,行,行政府规章,罚则,协议,附录,联系人及责,任,任人,协议中的产,品,品目录,双方质量责,任,任,委托第三方,加,加工,62,双方批准人,日,日期,物料质量标,准,准,生产商名称,及,及厂址,检验报告书,包装材料及,包,包装规格,物料的标签,运输的托盘,要,要求,最少剩余有,效,效期,变更管理,质量协议及采购标准（2）,辅料、包装,材,材料,63,QC,的管理系统,人员的管理,仪器设备的,管,管理,文件的管理,试剂的管理,检测的管理,64,人员的管理,人员的资质,工作职责的,描,描述,人员的培训,人员的安全,管,管理,65,仪器设备的,管,管理,仪器设备的,采,采购,以满足检测,要,要求为前提,仪器日志的,建,建立（,logbook）,仪器的安装,验,验证及功能,测,测试,方案,报告,仪器的操作,方,方法及人员,培,培训,操作方法,SOP,仪器校验或,性,性能测试的,SOP,人员的培训,及,及记录,仪器的维,护,护及记录,仪器的周,期,期性验证,及,及再验证,66,文件的管,理,理,文件的种,类,类,SOP，,标准操作,规,规程,技术注册,文,文件（质,量,量标准，,检,检验规程,）,）,原始记录,及,及报告,文件的培,训,训及记录,原始数据,的,的管理,实时填写,检查复核,批,批准,存档,超标结果,调,调查,67,超标结果,（,（,OoS,）的定义,适用于被,测,测产品超,出,出检验标,准,准时的以,下,下所有情,况,况：放行,实,实验、稳,定,定性试验,包,包括常温,稳,稳定性实,验,验,适用于对,下,下列物料,的,的定性、,定,定量分析,：,：,医药产品,（,（包括生,物,物制剂和,医,医疗器械,）,）,原料和赋,形,形剂,中间体,药物活性,组,组分(,APIs),初级和次,级,级包装材,料,料,不包括：,与,与质量评,估,估无直接,关,关系的检,查,查,有法定方,法,法时，应,遵,遵循法定,方,方法的相,关,关规定,68,超标结果,（,（,OoS,）的相关,定,定义,实验值：,指,指单个检,验,验值，经,过,过计算(如平均) 可得,到,到报告值,报告值:,（,（等同于,实,实验结果,）,）是指可,以,以与检测,标,标准比较,的,的用于最,终,终报告的,分,分析结果,。,。,超标结果,：,：是指超,过,过检验标,准,准的有效,的,的报告值,。,。可以是,定,定量的或,定,定性的结,果,果。,69,超标结果,（,（,OoS,）调查的,启,启动,发现实验,结,结果超标,时,时，实验,人,人员应该,立,立即停止,实,实验，保,留,留样品，,溶,溶液和实,验,验仪器的,状,状态不受,改,改变。,一旦发现,实,实验结果,超,超标，应,立,立即向实,验,验室主管,报,报告,由,实,实验室主,管,管或其指,定,定代理人,决,决定下一,步,步所采取,的,的措施,开始,OoS,调查,70,超标结果,（,（,OoS,）调查之,取,取样错误,调,调查,71,超标结果,（,（,OoS,）调查之,生,生产过程,调,调查,72,超标结果（,OoS,）调查之,实,实验室调,查,查结论,73,超标结果,调,调查之重,复,复实验设,计,计,74,超标结果,调,调查之质,量,量控制最,终,终报告,75,超标结果,调,调查之年,度,度回顾,76,试剂和对,照,照品的管,理,理,分类储存,（物料安,全,全数据单,MSDS,）,）,固体试剂,液体试剂,易燃易爆,、,、强氧化,性,性、还原,性,性，强酸,、,、强碱及,不,不能混放,的,的,剧毒试剂,及,及易制毒,试,试剂单独,管,管理,室温、低,温,温,普通、干,燥,燥器,有效期管,理,理,配制试剂,应,应有配制,方,方法及记,录,录,77,测试的管,理,理,Labeling,Labeling,贴签,Samplingrequest,请验单,Sampling,取样,ChemicalTest &,Microbial test,化学和微,生,生物检测,Release,放行,Production,生产使用,Complaints,投诉,Deviation &Oos,偏差和超,标,标调查,Documents &,Procedures,文件和规,程,程,Check,双人复核,及,及数据批,准,准,Reject,拒收,Destroy,销毁,78,设备接受,功,功能测试,技术接收,DQ/IQ/OQ,设计确认/安装确,认,认,/,运行确认,Validation,验证,设备清洁,程,程序验证,技术变更,工艺验证,Change control,变更控制,验证总计,划,划,验证政策,变更管理,计算机程,序,序验证,分析方法,验,验证,验证,79,验证总计,划,划,目的,组织和责,任,任,定义和名,词,词解释,技术接收,关键参数,校准,GMP,确认,工艺验证,清洁验证,验证/确,认,认方案,验证/确,认,认报告,最坏条件,计算机程,序,序验证,方案和报,告,告,验证/确,认,认方案,验证/确,认,认报告,验证/确,认,认清单的,更,更新,变更控制,验证总计,划,划的变更,验证/确,认,认方案的,变,变更,工艺的变,更,更,工厂信息,概况,主要设计,原,原则,建筑,控制文件,清,清单,SOP,清单,BAG,方针和指,南,南清单,技术安装,及,及其确认,清,清单,工艺和过,程,程必要性,清,清单,分析方法,和,和确认必,要,要性清单,清洁验证,测,测试方法,的,的验证清,单,单,计算机/,IT,系统的清,单,单,产品信息,清,清单,附录,80,安装确认,/,运行确认,校准,校准仪器,及,及标准清,单,单及周期,送外校准,仪,仪器清单,及,及周期,内部校准,仪,仪器清单,及,及周期,SOPs,设备清洁,设备操作,设备维修,保,保养,仪器及设,备,备校准,SOPs,安,装,装,确,确,认,认,/,运,行,行,确,确,认,认,公,用,用,工,工,程,程,设,设,施,施,校,准,准,设,设,备,备,分,析,析,仪,仪,器,器,厂房,生产设,备,备,验证计,划,划,报告书,校准方,法,法,风险分,析,析,新设备,的,的基本,清,清洁报,告,告,人员培,训,训,量器具,表,表,微生物,测,测试报,告,告,设备及,仪,仪器校,准,准点清,单,单及周,期,期,81,产品验,证,证,产品的,验,验证,3,批连续,性,性生产,批,批次,正常生,产,产批量,验证文,件,件,验证步骤清单,验证计划,设备清单,变更记录,相关文件清单,主要工艺参数,取样计划,验证报告,前瞻性,验,验证,同步验,证,证,回顾性,验,验证,再验证,验证方,案,案,验证报,告,告,82,清洁验,证,证,同一产品不同批次之间,活性成分的残留,不同产品之间,检测接受范围,验证计划,取样点计划,(,化学和卫生学,),目检点清单,关注点,取样计划,验证报告,文件,范围,清洁剂的残留,卫生学，包括指定菌,83,清洁验,证,证通则,清洁验,证,证是,一贯地,生产高,质,质量产,品,品的一,个,个基本,要,要素，,清,清洁的,目,目的是,确,确保药,品,品生产,开,开始,前设备,表,表面的,清,清洁度,符,符合要,求,求。,对已验,证,证的清,洁,洁程序,的,的变更,要,要进行,控,控制。,如,如果设,备,备或工,艺,艺发生,变,变更，,应,应考虑,做,做再验,证。,在如下,情,情况下,需,需要验,证,证与产,品,品直接,接,接触的,表,表面的,清,清洁程,序,序，而,验,验证范,围,围也可,能,能不同,：,：,产品变,更,更,处方变,更,更,剂量变,更,更,在如下,情,情况下,清,清洁程,序,序需要,被,被评估,：,：,在同一,产,产品不,同,同批次,之,之间,在安装,、,、维护,和,和修理,设,设备前,、,、后,84,清洁及,清,清洁程,序,序的一,般,般要求,通常，,设,设备用,完,完后应,马,马上清,洁,洁；,如果用,水,水清洁,，,，清洁,后,后系统,中,中应无,残,残留的,水,水；,无论在,哪,哪，设,备,备在储,存,存前应,干,干燥；,直接接,触,触产品,的,的表面,的,的清洁,必,必须认,真,真按照,已,已建立,的,的并经,过,过验证,的,的操作,方,方法进,行,行清洁,；,；,操作者,应,应接受,必,必要的,培,培训以,确,确保清,洁,洁过程,差,差异最,小,小；,清洁程,序,序根据,如,如下情,况,况而有,所,所不同,变更产,品,品（不,同,同的药,品,品）,配方变,更,更（活,性,性成分,不,不变，,辅,辅料不,同,同）,强度变,更,更（活,性,性成分,和,和非活,性,性成分,不,不变，,但,但剂量,不,不同）,同一产,品,品不同,批,批号间,的,的清洁,设备安,装,装，维,护,护和维,修,修前、,后,后的清,洁,洁,容器和,其,其他设,备,备搬离,和,和移入,指,指定生,产,产区域,的,的清洁,由于清,洁,洁能力,可,可能发,生,生变更,，,，为了,避,避免交,叉,叉污染,，,，应规,定,定设备,最,最后一,次,次使用,后,后与清,洁,洁之前,的,的最大,间,间,隔时间,。,。,由于微,生,生物的,因,因素，,为,为了防,止,止再次,污,污染，,应,应规定,设,设备清,洁,洁后及,下,下次使,用,用前的,最,最大间,隔,隔时间,。,。,85,参考产,品,品的定,义,义,从经验,知,知，在,所,所有需,采,采用同,样,样清洁,程,程序的,产,产品中,最,最难以,清,清洁的,产,产品将,被,被指定,为,为,参,参考产,品,品。一,般,般来说,，,，这种,产,产品是,在,在清洁,介,介质中,最,最难以,溶,溶解的,。,。,每一设,备,备类型,或,或设备,组,组应指,定,定一种,参,参考产,品,品。,如果设,备,备/设,备,备组是,通,通过在,线,线清洁,，,，那么,对,对每个,不,不同的,清,清洁程,序,序应指,定,定特