时间药理学和时间治疗学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,时间药理学与临床合理用药,时间药理学,Chronopharmacology,研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系,生物周期性(bioperiodicity),机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律(昼夜节律circadian rhythm)和近年节律(,circannual,rhythm),The distinguish on the effect of drug while using in different time,The same disease,same medicine,same dose,take in different time of a day,there are different effect and toxicity.The degree of the difference may be twofold,or even decades times.,The revolving circling movement of time which can be compared to the circadian rhythms that regulate the behaviour,physiology and function of living organisms at many biochemical levels.,The daily patterns of hormone release result in different body temperatures,pulse and blood pressure depending on the time of the day.This can be applied to the understanding and treatment of disease.,Effective treatment must work,with,the bodys clocks not,against,them.The evidence suggests the treatment of disease could be improved by giving drugs at carefully selected times of the day.,Chronopharmacology aims at achieving optimum drug effect and minimum adverse effect without altering the functioning of the drug in the body.,Modern chronopharmacology investigates drug effects as a function of biological timing.,影响药物作用的时间因素,Chronopharmacokinetics,Chronopharmacodynamics,E=,F(,C,S),E：药效及毒性作用的强度,：常数 ：药物的内在活性,C：作用部位的药物浓度,S：机体对药物的反应性,The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine,药物吸收与机体节律性的关系,9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t,1/2,相同，但9时的t,max,短；C,max,高,The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine,9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的C,max,高；t,max,短,禁食状态下给药仍然存在这种差异,在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异,提示：,这种变化与,血浆蛋白含量,的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99),The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicine,肝脏酶的活性具有昼夜节律性,肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长,肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短,肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药,物代谢,(晨后高午后低),The effect of bioperiodicity on the excretion of medicine,The rhythm of the,acid and base flow,of the urine,The most acid at 2:00 A.M.(,pH 5.0 to 6.8,),The most alkaline at 2:00 P.M.(,pH 7.0 to 8.5,),Two times a day the urine should be alkaline corresponds to 10 A.M.and 2 P.M.,the alkaline tide after meals.,The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics,胆固醇合成酶系统,夜间合成增加；,甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；,黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作,时间药理学对临床药物治疗的指导作用,时间治疗法,(chronotherapy),硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响,对纠正6时12时的心肌缺血作用强,对纠正21时24时的心肌缺血作用弱,阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响,隔日服用对6时9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱,抗高血压药物对血压昼夜节律的影响,受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响,、受体阻断药,拉贝洛尔,，每日三次给药时，可降低24小时的,收缩压,；如每日6时一次给药时，可减弱血压昼夜节律的,振幅,硝苯地平,可抑制血压的昼夜节律,维拉帕米,可抑制心率的昼夜节律,药物代谢的节律性与哮喘治疗,特布他林,8时,5 mg,和20时,10 mg,，或,茶碱,8时,250 mg,和20时,500 mg,，,均可使血药浓度维持相对恒定,肾上腺皮质激素的昼夜节律性,与药物治疗,血浆糖皮质激素的峰值为78时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱,肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性,下丘脑边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性,Bioperiodicity,vs,antitumour chemotherapy,肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性,人正常骨髓细胞增值高峰在8时16时,恶性淋巴瘤的增值高峰在0时4时,The circadian rhythm,of,toxic reaction(1),两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较,用药时间,0度 度 度 度 度,日间,1 2 7 6 4,晚间,5 4 9 2 0,20例,The circadian rhythm,of,toxic reaction(2),两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较,用药时间,例数 白细胞数(10,9,/L),日间,20,4.051.22,晚间,20,4.681.05,二种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异,Cases ofMedicine and,Biological Clock,一、治疗高血压,血压在上午911点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点,治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓,二、治疗糖尿病,凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果,上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应,磺脲类:,通过刺激胰岛,细胞释放胰岛素并抑制胰岛,细胞分泌高血糖素,经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜,格列本脲(优降糖),甲苯磺丁脲,格列吡嗪,降糖药服用时间,双胍类降血糖药,通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用,苯乙双胍(降糖灵),二甲双胍(苯甲福明),葡萄糖苷酶抑制剂,在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果,阿卡波糖(拜糖平),伏格利波糖,米格列醇,三、治疗缺血性心脏病,心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现,近日节律变化,，发作高峰时间均在上午6:0012:00,不稳定型心绞痛,发作峰时间为6:0012:00,慢性稳定型心绞痛,的发作峰时间为10:00 11:00,阿司匹林,:早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效,四、治疗风湿性关节炎,风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，,以早晨最为严重；,此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨45点钟服用激素,目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点,五、治疗心衰,心衰病人对强心苷的敏感性以,凌晨4点,最强，此时的药物作用比其他时间约高,1020,倍,若此时仍按常规剂量服用，极易中毒,最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强,六、抗癌治疗,目前癌症病人普遍使用免疫增强剂,干扰素,，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药，则副作用几乎不发生；,疗效不减,晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳,七、治疗哮喘,氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低,八、治疗贫血,葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长34倍,九、治疗胃溃疡,1.西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多),2.奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服,药物作用的性别差异,THE EFFECTIVENESS OF THE MEDICATION,IN DIFFERENT,SEXUALITY,同一药物在相同剂量下可能对男女患者产生不同的效果,药物作用的个体差异可掩盖其性别差异,药物代谢性别差异的因素包括激素的作用、饮食、生活习惯、日照时间等,绝经前妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、苯妥英类衍生物等；但对抗抑郁药的代谢较慢,钾通道阻滞药对女性的作用比对男性强,特非那定引发年轻妇女尖端扭转型室性心动过速,部分年轻妇女服用抗组胺药,特非那定(terfenadine),后，引发致命的尖端扭转型室性心动过速,特非那定引起的心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期延长,女性的QT间期比男性长,由于对药物反应的不同，妇女心脏对药物的敏感度比男性高出一倍,青春发育前期，男女的QT间期都是一样的；从青年时期开始，男性QT间期逐渐变短，是性激素的变化影响了细胞,钾离子通道,的活性,大约有40种药物可延长QT间期,可引起QT间期延长的药物,抗心律失常药物：,奎尼丁、普鲁卡因酰胺、乙胺碘呋酮,利多卡因,抗精神病药：,氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氯氮平、氟哌利多,三环类抗抑郁药：,去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平,抗生素：,红霉素、克拉霉素,消化道动力药：,莫沙必利,激素分泌脉冲波动性的不同 导致药物代谢的差异,人体P,450,有4050种不同的亚型,每一个体表达的P,450,数量不同,男女表达不同的P,450,亚型，或表达相同的P,450,亚型，但数量不同