慢性淋巴细胞白血病

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,内 科 学,吴德沛 教授,江苏省血液研究所,苏州大学附属第一医院,卫生部止血与血栓重点实验室,慢性淋巴细胞白血病,病例,男，,68,岁，因健康体检时，发现颈部淋巴结肿大,及,血象异常来院就诊。,查体：颈部淋巴结肿大，质稍硬，可移动，最,大,直径,2CM,，肝肋下未触及，脾脏肋下可及。,辅助检查：血常规：,WBC 54.43,10,9,/L,，,LYM77%,，,MXD 4%,NEUT19%,，,HGB 115g/L,，,PLT,234,10,9,/L,。,问题：该患最可能的诊断是什么？应进一步做哪些检查？如何治疗？,内容大纲,慢性淋巴细胞白血病（,CLL,）是一种进展缓慢的,B,淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性,B,淋巴细胞为特征。,这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能异常的细胞。,CLL,均起源于,B,细胞，病因及发病机制尚不明确。,本病在西方国家是最常见的成人白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见。,临床表现,本病主要见于,50,岁以上患者，中位发病年龄,65,70,岁，男女患者比例约为,21,。,起病缓慢，多无自觉症状。许多患者在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。,60%,80%,的患者有淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大淋巴结一般为无痛性，中等硬度，无粘连，随病程进展可逐渐增大或出现融合。,CT,扫描可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。,半数以上患者有轻至中度的脾肿大，肝肿大多为轻度，胸骨压痛少见。,晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常易并发感染。,由于免疫功能失调，常并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（,AIHA,）、免疫性血小板减少性紫癜（,ITP,）、,Evans,综合征等。,部分患者可转化为幼淋巴细胞白血病（,PLL,）、,Richter,综合征（转化为弥漫大,B,细胞淋巴瘤等）或继发第二肿瘤,实验室检查,（一）血象,以淋巴细胞持续性增多为主要特征。白细胞,1010,9,/L,，淋巴细胞比例,50%,，淋巴细胞绝对值,510,9,/L,（至少持续,3,个月）。,大多数患者的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞浆少，胞核染色质呈凝块状。,少数患者白血病细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（,Reider,细胞）。偶可见原始淋巴细胞。,多数患者外周血涂片中破损细胞（涂抹细胞或“篮细胞”）增多。可见少数幼稚淋巴细胞。,中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。,（二）骨髓象,有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞,40%,，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。,骨髓活检,CLL,细胞对骨髓的浸润可呈结节型、间质型和弥漫型。,骨髓涂片,外周血涂片,（三）免疫学检查,淋巴细胞具有单克隆性，呈现,B,细胞免疫表型特征。,SmIgM或SmIgM和SmIgD,为弱阳性，呈,或,单克隆轻链型；小鼠玫瑰花结试验阳性；,CD5,、,CD19,、,CD79,、,CD23,、,CD43,阳性；,CD20,、,CD22,、,CD11c,弱阳性；,FMC7,、,CD79,阴性或弱阳性；,CD10,、,cyclinD1,阴性。,CLL,缺乏特异性标记，可应用免疫表型的积分系统来进行鉴别。,患者中,60%,有低,球蛋白血症，,20%,抗人球蛋白试验阳性，,8%,出现,AIHA,。,（,四）染色体,常规显带,1/3,1/2,的患者有克隆性核型异常。由于,CLL,细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位杂交（,FISH,）技术能明显提高检出率，可检测到,80%,的患者存在染色体异常。,如,13q14,缺失（,50%,）、,12,号染色体三体（,20%,）、,11q22,23,缺失、,17p13,缺失和,6q,缺失等。,单纯,13q14,缺失提示预后良好，,12,号染色体三体和正常核型预后中等，,17p13,及,11q22,23,缺失预后差。,（,五）基因突变,50%,60%,的,CLL,发生免疫球蛋白重链可变区（,IgVH,）基因体细胞突变，,IgVH,突变发生于经历了抗原选择的记忆,B,细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无,IgVH,突变者，起源于未经抗原选择的原始,B,细胞（前生发中心）。,无,IgVH,突变的,CLL,细胞多数高表达,CD38,、,ZAP70,，均与不良预后相关。,约,10%,15%,的,CLL,存在,p53,基因突变（该基因位于,17p13,），与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。,诊断与鉴别诊断,结合临床表现，外周血中单克隆性淋巴细胞持续性,510,9,/L,，骨髓中成熟小淋巴细胞,40%,，以及免疫学表型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别：,（一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症：,淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。,（二）淋巴瘤细胞白血病,侵犯骨髓的小,B,细胞淋巴瘤（如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤等）与,CLL,易混淆，前者除具有原发病淋巴瘤的病史外，细胞形态学，淋巴结及骨髓病理，免疫表型特征及细胞遗传学与,CLL,不同。,滤泡淋巴瘤：细胞常有核裂并呈多形性，淋巴结或骨髓病理显示明显滤泡结构，免疫表型示,SmIg,、,FMC7,和,CD10,强阳性，,CD5,阴性；,套细胞淋巴瘤：免疫表型为,CD5,、,CD19,、,FMC7,、,cyclinD1,阳性，,CD23,阴性，有特征性的染色体,t,（,11;14,）,（三）,PLL,：,多见老年患者，白细胞数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的（,55%,）带核仁的幼稚淋巴细胞。,PLL,细胞高表达,FMC7,、,CD22,和,SmIg,，,CD5,阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞,55%,、,10%,的,CLL,称为,CLL,伴幼淋细胞增多（,CLL/PL,）。,（四）毛细胞白血病（,HCL,）：,临床特点为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见。少数患者白细胞升高达（,10,30,）,109/L,。外周血及骨髓中可见“毛细胞”，即有纤毛状胞浆突出物的,HCL,细胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，,CD5,阴性、高表达,CD25,、,CD11c,和,CD103,。,临床分期,分期目的,:,帮助选择治疗方案及估计预后,CLL,常用的分期标准包括,Rai,和,Binet,分期,（表,6-9-7,）,分期,标准,中位存活期,Rai,分期,0,血和骨髓中淋巴细胞增多,150,月,0+,淋巴结肿大,101,月,+,脾脏肿大、肝脏肿大或肝脾均大,71,月,+,贫血（,Hb,110g/L19,月,+,血小板减少,19,月,Binet,分期,A,血和骨髓中淋巴细胞增多，,3,个区域的淋巴组织肿大*,10,年,B,血和骨髓中淋巴细胞增多，,3,个区域的淋巴组织肿大,7,年,C,与,B,期相同外，尚有贫血（,Hb,：男性,110g/L,，女性,100g/L,）或血小板减少（,100109/L,）,2,年,注：*,5,个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性,治疗,根据临床分期、症状和疾病活动情况而定,CLL,为慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期（,Rai 0,期或,Binet A,期）患者无需治疗，定期复查即可。,出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治疗：,体重减少,10%,、极度疲劳、发热（,38,）,2,周、盗汗；,进行性脾肿大或脾区疼痛；,淋巴结进行性肿大或直径,10cm,；,进行性外周血淋巴细胞增多，,2,个月内增加,50%,，或倍增时间,6,个月；,出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；,骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重。,在疾病进展期（,、,期或,C,期），却无疾病进展表现者，,有时也可“观察和等待”。,既往,CLL,治疗多为姑息性，一般要求毒性小，能有效减轻肿瘤负荷，改善症状。,近来发现，治疗后完全缓解（,CR,）患者的生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高,CR,率，并尽可能清除微小残留病。,（一）化学治疗,（,1,）烷化剂：,苯丁酸氮芥（,chlorambucil,，,CLB,）,有连续和间断两种用法。连续用药剂量为,4,8mg/,（,m2d,），连用,4,8,周。根据血象调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药总量,0.4,0.8mg/kg,，,1,天或分成,4,天口服，根据骨髓恢复情况，每,2,4,周重复一次。对初治,CLL,，该药,CR,率不足,10%,，总治疗反应率,50%,60%,。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有合并症的患者，以及维持治疗。,环磷酰胺,疗效与,CLB,相当，组成,COP,或,CHOP,方案化疗并不优于单药治疗。,苯达莫司汀（,bendamustine,）,是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗,CLL,，不论是初治或复发难治性患者，均显示了较高的,CR,率和治疗反应率。,（,2,）嘌呤类似物,氟达拉滨（,fludarabine,，,Flu,）,用量一般为,25,30mg/,（,m2d,），连续,3,天或,5,天，静脉滴注，每,4,周重复一次。,CR,率达,20%,30%,，总反应率约,60,80%,，中位缓解期约是,CLB,的,2,倍，但二者总生存期无差异。,其他嘌呤类药物还有喷司他丁（,pentostatin,，,dCF,）和克拉屈滨（,cladribine,，,2-CdA,）,烷化剂耐药者换用,Flu,仍有效,嘌呤类似物联合烷化剂，如,Flu,联合环磷酰胺（,FC,方案），优于单用,Flu,，能有效延长初治,CLL,的无进展生存期，并可用于治疗难治复发,CLL,。,（,3,）糖皮质激素,主要用于,CLL,合并自身免疫性血细胞减少时的治疗,一般不单独应用。但大剂量甲基泼尼松龙对难治性,CLL,，尤其是,17p,缺失患者有较高的治疗反应率,（二）免疫治疗,（,1,）利妥昔单抗（,rituximab,）,是人鼠嵌合型抗,CD20,单克隆抗体，因,CLL,细胞表面,CD20,表达较少、血浆中存在可溶性,CD20,分子，,rituximab,在,CLL,患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，,rituximab,潜在的免疫抑制作用较弱。,（,2,）阿仑单抗（,alemtuzumab,，,Campath-1H,）,是人源化的鼠抗人,CD52