人工合成抗菌药物

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第四十三章,人工合成抗菌药,第一节,喹诺酮类药物,(quinolones),第一代 萘啶酸,第二代 吡哌酸,第三代 氟喹诺酮类,一、,药物发展史,第三代 氟喹诺酮类,诺氟沙星,(norfloxacin,氟哌酸,),环丙沙星,(ciprofloxacin),氧氟沙星,(ofloxacin,氟嗪酸,),依诺沙星,(enoxacin),洛美沙星,(lomefloxacin),培氟沙星,(pefloxacin),氟罗沙星,(fleroxacin),芦氟沙星,(rufloxacin),司氟沙星,(sparfloxacin),曲伐沙星,(trovafloxacin,）左氧氟沙星,(levofloxacin),(1),抗菌谱广：,G,-,(,绿脓,),G,+,(,金菌,),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌,(2),无交叉耐药性,(,自身和与其它,)(3),口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率 低,尿中浓度高,(4),主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染,(5),不良反应少,:,恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕,.,二、氟喹酮共同特性,三、抗菌作用机制,1,抑制,DNA,螺旋酶,阻碍,DNA,合成而导 致细菌死亡,.,因氟喹诺酮可与,DNA,双链中非配对碱基结合,抑制,DNA,螺旋酶,A,亚单位,使,DNA,超螺旋结构 不能封口,DNA,单链暴露,.,导致,mDNA,与蛋白合失控,细菌死亡,.2,抑制,拓扑异构酶,IV,形 成,正超螺旋,DNA,断裂,（,-,）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（,-,）,1.,与,DNA,回旋酶,A,亚基结合,G(-),抑制,DNA,回旋酶,，,阻碍,DNA,合成，导致细菌死亡,作用机制,2.,与拓扑异构酶,IV G(+),解环连,四、细菌耐药机制,(,基因突变,)(1),细菌,DNA,螺旋酶改变,(2),细菌细胞膜孔蛋白通道改变,(3),胞浆膜上形成特殊的转运通道 药物泵出增多,口服吸收较好，血药浓度较高,t,1/2,较长，,3.5 7,h,血浆蛋白结合率低,体内分布广，,主要经肝代谢，肾排泄差异较大,五、体内过程,六、临床用途,1,泌尿道感染 前列腺炎,2,呼吸系统感染 肺炎,3,肠道感染与伤寒 痢疾 胃肠炎,七、不良反应,少且轻微,有胃肠反应、,CNS,兴奋症状、过敏反应、软,骨损害,抗酸药可减少其生物利用度,依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢,与非甾体类抗炎药（阿司匹林）增加其中枢毒性反应 因抑制,GABA,与其受体结合,八、药物相互作用,诺氟沙星,(norfloxacin),用于泌尿系和肠道感染,环丙沙星,(ciprofloxacin),应用广 抗菌活性强 用于,G,-,、耐药菌株感染,氧氟沙星,(ofloxacin),用于全身感染,洛美沙星,(lomefloxacin),和氟罗沙星,(fleroxacin),抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好,司氟沙星,(sparfloxacin),主要对,G,-,、,G,+,用于耐药菌株感染,八、常用药物特点,磺胺类抗菌药,第二节,一、,药物发展史,最早出现的人工合成抗菌药,甲氧苄啶的增效作用,二、抗菌作用与机制,影响叶酸代谢,对氨苯甲酸,+,二氢蝶酸合酶,二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶 二氢蝶酸 四氢叶酸,+,谷氨酸,一碳单位,核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶,（,TMP),磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用,扩大抗菌谱,延缓耐药性,抗菌谱,抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有,:(1),对,G,+,、,G,-,球菌,大部分,G,-,杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌,(2),其它,:,少数真菌、衣原体、原虫 （疟原虫、弓形体）有效,.,抗菌特点,1.,为慢效抑制剂,2.,必须足量足程,首次加倍,3.,易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物,PABA,的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用,.4.,哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小,.,三、抗药性,较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关,.,1.,全身性感染,短效磺胺异恶唑,(SIZ),尿路感染,长效磺胺甲氧嘧啶,(SMD),少用,中效磺胺嘧啶,(SD),和磺胺甲恶唑,(SMZ),SD,流脑首选,SMZ,泌尿道、消化道和呼吸道感染,与甲氧苄啶合用,四、药物分类,2.,肠道感染,柳氮磺吡啶,(sulfasalazine),抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.,外用药,磺胺嘧啶银,(SD-Ag),和磺胺米隆,(SML),烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染,磺胺醋酰,(SA),无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,五、体内过程,1.,吸收,:,用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4,小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染,.,2.,分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布,(1),游离型,(,有抗菌作用,)(2),结合型,(,丧失作用,不透过血脑 屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出,.3.,代谢,:,磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶,.4.,排泄,:,以原形或乙酰化物从肾排出,六 不良反应及其防治,（一）肾脏损害,磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状,.SD,、,SMZSIZ,1.,碱化尿液,(,加等量,NaHCO,3,),多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄,2.,联合用药,3.,避免长期,定期查尿,:,如有结晶尿则停药,4.,老年肾功能不良,脱水、少尿及休克 病人慎用,预防措施,:,多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者 宜用糖皮质激素,.,（二）过敏反应,:,1.G-6-PD,缺乏可致溶血性贫血,2.,大量使用可致粒细胞减少,血小板减少,3,新生儿黄疸,(,幼儿肝功能不完善,解毒能 力差,;,处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多,.),预防,:G-6-PD,缺乏、孕妇、早产儿、新生儿不宜用,（三）造血系统影响,（四）其它,:,恶心、呕吐、眩晕、头痛（五）神经中枢症状 头晕 乏力,七、临床应用及制剂的选择,1.,流脑 首选,SD(,抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高,),重者加青霉素或 氯霉素静滴,2.,泌尿道感染,:SIZ,SMZ (,抗菌作用强,口服吸收快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低,)3.,呼吸道感染,:SD,SMZ,抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离 型多,4.,肠道感染,:(,菌痢、肠炎,),口服难吸收,肠道浓度高,5.,鼠疫,:SD+,链霉素,6.,局部软组织或创面感染,(,如烧伤,),：,SD-Ag,对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小,SML(,甲磺天脓,),不受,PABA,脓液影响,7.,眼部疾患,(,沙眼、结膜炎,),：,SA,中性,刺激性小,穿透力强,第三节 其他合成抗菌药,甲氧苄啶,(TMP),又称磺胺增效剂,作用及应用,抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用,原理,(1),能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。,(2),与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。,(3),临床上常与,SMZ,用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用,.(4),可与抗生素如庆大霉素,、,四环素合用,也有增强作用,不良反应,一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治,.,临床应用,常与,SMZ,和,SD,合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒,呋喃妥因,(,呋喃坦啶，,nitrofurantoin,）,治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强,呋喃唑酮,(,痢特灵，,furazolidone,）,口服不吸收，治疗肠炎和痢疾,甲硝唑（灭滴灵,metronidzole,）,抗厌氧菌 抗滴虫 抗阿米巴原虫,总结,1,掌握喹诺酮的作用、机制及用途,2,掌握磺胺类药物的抗菌作用特点、适应症及临床用途。,3,掌握甲氧苄啶的抗菌作用特点，增强磺胺药物作用的机制和意义。,思考题,SMZ,和,TMP,合用的意义及机制是什么？,试述喹诺酮类抗菌作用机制。,磺胺类药物主要不良反应有哪些？,