乳腺癌辅助内分泌治疗相关试验

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乳腺癌的内分泌治疗,乳癌内分泌治疗历史,1896年,卵巢切除术治疗复发转移乳癌,1922年 放疗卵巢去势,1939年 雄性激素,1944年 人工合成雌激素,1951年 孕激素,1953年 肾上腺切除和下丘脑切除,1973年 三苯氧胺,1981年 芳香化酶抑制剂,1990,s,新一代的芳香化酶抑制剂,乳癌内分泌治疗药物,三苯氧胺,TAM,（,Tamoxifen,他莫昔芬）,目前最常用的非甾体类抗雌激素药,复发转移乳癌的解救治疗,乳癌术后预防复发转移的辅助治疗,高危健康妇女预防乳癌,TrialsFE,5,Tamoxifen Adjuvant Therapy,Early Breast Cancer Triallists,report on 55 trials in 37,000 women.,Lancet 1998;,351:,1451,TrialsFE,6,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer,(I),TrialsFE,7,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer,(II),TrialsFE,8,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer,(III),TrialsFE,9,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer,(IV),Aromatase,Aromatase,The Role of Aromatase in Estrogen Biosynthesis and Tumor Growth,Adrenal gland,Peripheral tissues,Postmenopausal women,Tumor,=,Estrogen,=,Androstenedione,Receptor,Estrone,Estradiol,Testosterone,Aromatase Inactivators,and,Aromatase Inhibitors,Androstenedione,Anti-Aromatase Agents:Mechanism of Action,Cholesterol,Cortisol,Progesterone,Aldosterone,Pregnenolone,Generation,First,Second,Third,Anti-Aromatase Agents by Generation,NonsteroidalInhibitors,Aminoglutethimide,Fadrozole,Anastrozole,Letrozole,SteroidalInactivators,Testolactone,Formestane,Exemestane,高选择性,芳香化酶抑制剂,选择性,抑制芳香化酶,作用强度更,强,不良反应更轻,Femara(Letrozole)vs Aminoglutethimide(AG),Phase III Trial,Femara AG,Clinical Benefit(,CR+PR+SD=6,个月)%,P=0.03,Femara AG,Median Duration of,Clinical Benefit(months),P=0.03,14个月,21个月,AdexProdFE,Anastrozole(Arimdex)vs Megestrol Acetate in Advanced Breast Cancer Phase III Trials,Survival Data,Anastrozole/MA,Median time,to death(months),2,year,survival rate(%),P Tamoxifen,Response Rate(%),P0.001,P0.001,TTP:Kaplan-Meier Curve,Letrozole,Tamoxifen,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,Months,Proportion of patients without progression,Femara,(letrozole)vs Tamoxifen as Pre-Operative Therapy,0 2 4,Design,Double-blind,double-dummy,randomized,parallel group,multicenter(55 centers in 16 countries),phase IIb/III trial,Femara,(letrozole),2.5 mg o.d.,Tamoxifen,20 mg o.d.,Surgery,Follow-up therapy,(investigator driven),4,months,Protocol 024-Data on file,Novartis Pharma AG,(,2002,年,)(2004,年,)(2003,年,),ATAC,试验,IES 031,试验,MA-17,试验,阿那曲唑 依西美坦 来曲唑,辅助,化疗,5,年辅助三苯氧胺是标准手段,（,2005,年）（,2005,年,),BIG 1-98,试验,ARNO,试验,来曲唑 阿那曲唑,NSABP-14,试验,进一步证实了口服,TAM,能提高,ER,阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的,4,年,DFS,分别为,83%,与,77%,（,P,0.00001,），而,NATO,试验则表明,TAM,能提高淋巴结阳性患者的,DFS,和,OS,。,关于,TAM,的给药时间，,EBCTCG,已经证实,5,年的效果明显优于,1,年和,2,年，但是否,5,年以上更好呢？在,NSABP-14,试验中，对无病生存,5,年的淋巴结阴性、,ER,阳性患者，再随机分为继续使用,TAM,或安慰剂,5,年，结果显示，继续口服,TAM,并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用,TAM 5,年以上的临床试验结果，但目前一般认为,TAM,的最佳给药时间是连用,5,年。,然而，长期使用,TAM,有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对,TAM,的地位提出了挑战。,芳香化酶抑制剂有关研究,ATAC,试验证明,5,年阿那曲唑比,5,年三苯氧胺疗效更好。,BIG 1-98,试验证明,5,年来曲唑比,5,年三苯氧胺疗效更好。,MA-17,试验证明,5,年三苯氧胺后再用,5,年来曲唑的疗效进一步提高。,B-33,试验证明,5,年三苯氧胺后再用,5,年的依西美坦疗效进一步提高。,而,IES-031,研究证明在,2-3,年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对,5,年三苯氧胺的治疗地位提出挑战,ATAC(Arimidex,，,Tamoxifen Alone or in Combination),试验,ATAC,是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组,9366,例，比较了阿那曲唑与,TAM,用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访,68,个月，与,TAM,相比，阿那曲唑可明显延长无病生存（阿那曲唑组事件数,575,个，,TAM,组,651,个，,P,0.01,）和复发时间（,402,比,498,，,P,0.05,），而且显著减少了远处转移（,324,比,375,，,P,0.04,）和对侧乳腺癌的发生（,35,比,59,，,P=0.01,）。,MA.17,是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。,5187,例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服,TAM 5,年，然后随机分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访时间,2.4,年，结果显示，两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为,75,例与,132,例，,4,年无病生存率分别为,93,与,87,（,p=0.000077,）。这一结果表明，在给予标准,TAM,治疗,5,年后，再用来曲唑,5,年能进一步提高疗效。,国际乳腺组（,BIG,）,1-98,试验,BIG 1-98,是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与,TAM,单药或序贯用药对比的,III,期临床试验。,入组患者,8028,例，随机分为,4,组：,A,组,TAM,；,B,组来曲唑；,C,组,TAM 2,年序贯来曲唑,3,年；,D,组来曲唑,2,年序贯,TAM 3,年。经过,26,个月的中位随访，无病生存事件风险来曲唑组比,TAM,组降低,19,。当统计中去除非癌死亡时，其结果更加显著（,21,）。,IES 031,（,Intergroup Exemestane Study 031,）试验,共纳入,4742,例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用,TAM2,3,年（每日口服,20mg,），然后随机分为两组，一组（,2362,例）改用依西美坦治疗（每日口服,25mg,），另一组（,2380,例）继续接受,TAM,治疗,2,3,年。中位随访,30.6,个月的结果显示，依西美坦和,TAM,组事件数（局部复发或远处转移、对侧乳腺癌或死亡）分别为,183,与,266,。与,TAM,组相比，依西美坦组未经校正的风险比为,0.68(P0.001),，表明在随机分组后,3,年时，患者的乳腺癌复发风险下降了,32,。两组无瘤生存率分别为,91.5%,与,86.8%,，总生存率上没有显著差异。,根据以上试验结果，目前芳香化酶抑制剂已成为乳腺癌辅助治疗的标准治疗药物之一。,EBCTCG,于,1998,年发表了,55,组共,37000,例随机临床试验的荟萃分析结果。口服,TAM 5,年能显著提高患者的,10,年,DFS,和,OS,。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低,15.2%,与,10.9%,以及,14.9%,与,5.6%,（,P,值均,0.00001,），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服,TAM 2,年的疗效优于,1,年，,5,年优于,2,年。,2009 NCCN,最新研究结果,对于绝经后激素受体阳性的患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：,术后,5,年,AI,（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）治疗；,已用,TAM 23,年者，可换用依西美坦、阿那曲唑或来曲唑用满,5,年内分泌治疗；,已用,TAM 5,年者,后续强化治疗可以用阿那曲唑或来曲唑或依西美坦,5,年；,各种原因不能承受,AI,治疗者，仍可用,TAM,治疗,5,年。,