临床实验课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,流行病学实验,一、定义：,在研究者的控制下，对人群施加某种因素或干预措施，亦或清除某种因素，以观察其对发生疾病或者健康状态的影响。,二、基本特点：,1.,属于前瞻性研究。,2.,流行病学实验必须加一种或多种干预处理。,3.,在分组时采取严格的随机分配原则。,4.,必须有平行的实验组和对照组。,三、基本原则,流行病学实验应遵循四项基本原则,随机化,对照,重复,盲法,四、分类,1.,现场实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是个人。,2.,社区干预实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是社区或亚人群。,3.,临床实验：研究对象是病人；接受干预措施的基本单位是个人。,临 床 试 验,Clinical Trials,历史的教训,例一：,30-40,年代肺结核的治疗,金的化合物,被认为是特效药,鱼肝油,钙,异地（高原或海滨）疗养,气胸气腹,肺切除,40-50,年代,随机对照临床试验，否定了上述疗法,证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单用一种更好,一、临床试验的概念,临床试验是实验流行病学的一种研究类型，它是将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，比较两组的治疗效果。,临床实验的基本原理,实验人群,随机分组,实验组,对照组,处理因素,安慰剂或,传统药物,结果,1,结果,2,比较,结论,安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样，但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。,以上的设计是最简单的分组情形,多个对照组,多个试验组,二、临床试验的设计,临床试验设计书的提纲,研究的理论基础和背景,研究的目的,研究设计的概括性叙述（盲法，随机分配计划，治疗的方式和时间，患者人数等）,包括和排除研究对象的标准,治疗步骤的提纲,所有临床、实验室等各种方法的叙述,确保资料完整性的方法,判定疗效标准的制定,观察和记录副作用的规定,处理有问题的病例的步骤,获取受试者同意参与试验的方法,结果的分析计划,附录：表格,（,一）研究对象的选择,疾病的规定,诊断标准,病情轻重,病型,合并症,体质,入院早晚,人口学特征,性别,年龄,职业,文化程度,选择研究对象,首先应考虑研究对象的代表性，即研究对象能代表人群总体。某个特殊对象的实验结果，不能直接推及人群总体。,1.,选择对干预措施有效的人群,2.,选择预期发病率较高的人群,3.,选择干预对其无害的人群,4.,选择能将实验坚持到底的人群,5.,选择依从性好的人群,确定实验现场,1.,实验现场人口相对稳定流动性小，并要有足够的数量,2.,实验研究的疾病在该地区有较高而稳定的发病率，以期在实验结束时，能有足够的发病人数达到有效的统计分析,3.,评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该病流行的地区,4.,实验地区有较好的医疗卫生条件，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善，医疗机构及诊断水平较好等,5.,实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作配合的条件等,（二）,估计样本含量,1.,影响样本量大小的主要因素,（,1,）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率,（,2,）第,型（,）,错误出现的概率,（,3,）第,型（,）,错误出现的概率,（,4,）单侧检验或双侧检验,（,5,）研究对象分组数量,2.,样本大小的计算,(,三,),设立对照组,1.,为什么必须设立对照组,（,1,）通过对照组可取得研究指标的数据差异,（,2,）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响,3.,常用的对照形式,1,）随机同期对照,标准疗法对照,安慰剂对照,2,）自身对照,3,）交叉对照,对照组,实验组,处理因素,安慰剂或,传统药物,结果,3,结果,4,实验组,对照组,人群,结果,2,结果,1,安慰剂或,传统药物,处理因素,比较,结论,比较,结论,随机,分组,实验,(,四,),随机化分组,1.,目的：,平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚,2.,常用分组方法,（,1,）简单随机化,其方法：有掷硬币、抽签、使用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随机数字表。可以事先规定，凡,04,分到,A,组，,59,则分到,B,组。然后随意地指定一行随机数字，比如某行为：,6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8,。则按此顺序将病人分,到,B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B,两组。结果个病人中分到组的有,11,人，而分到组有,9,人。显然两组人数很不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。,个随机数字,00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49,01 15389 85205 18850 39226 42249 90669 96325 23248 60933 26927,02 85941 40756 82414 02015 13858 78030 16269 65978 01385 15345,03 61149 69440 11286 88218 58925 03638 52862 62733 33451 77455,04 05219 81619 10651 67079 92511 59888 84502 72095 83463 75577,05 41417 98326 87719 92294 46614 50948 64886 20002 97365 30976,06 28357 94070 20652 35774 16249 75019 21145 05217 47286 76305,07 17783 00015 10806 83091 91530 36466 39981 62481 49177 75779,08 40950 84820 29881 85966 62800 70326 84740 62660 77379 90279,09 82995 64157 66164 41180 10089 41757 78258 96488 88629 90279,10 96754 17676 55659 44105 47361 34833 86679 23930 53249 27083,11 34357 88040 53364 71726 45690 66334 60332 22554 90600 71113,12 06318 37403 49927 57715 50423 67372 63116 48888 21505 80182,13 62111 52820 07243 79931 89292 84767 85693 73947 22278 11551,14 47534 09243 67879 00544 23410 12740 02540 54440 32949 13491,15 98614 75993 84460 62846 59844 14922 48730 73443 48167 34770,16 24856 03648 44898 09351 98795 18644 39765 71058 90368 44104,17 96887 12479 80621 66223 86085 78285 02432 53342 42846 94771,18 90801 21472 42815 77408 37390 76766 52615 32141 30268 18106,19 55165 77312 83666 36028 28420 70219 81369 41943 47366 41067,（,2,）区组随机化,可以克服简单随机分组的缺点，任何时候，实验组（）与对照组（）的病人数均平衡。例如将,24,例病人随机分至和两组，先将病人分为含量为,个区组，每个区组名病人的分配可以有以下种方案。,然后，可以用抽签随机排列,个区组数，假如为,3,2,1,4,5,6,则病人按以下区组随机化分配,（,3,）分层随机化,可使治疗组和对照组在某病情特点上具有可比性。方法是根据病情特点将病人分为若干实验层，然后在层内随机分配病人到治疗组或对照组。,（,五）处理因素的安排,试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应,如果问题是：某种中药能否治疗维生素,A,缺乏症,试验组：中药,+,猪肝,设立空白对照,不能回答所提出的问题,应设计为：,试验组,中药,对照组,空白或安慰剂,如果问题是：中药,+,猪肝是否比单用猪肝更好？,试验组：中药,+,猪肝,对照组：猪肝,如果要同时回答上述两个问题,试验组,1,：中药,试验组,2,：猪肝,试验组,3,：中药,+,猪肝,对照组：空白或安慰剂,处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。,-,低剂量组,-,中等剂量组,-,高剂量组,（六）效应（结局）变量的选择,选择敏感的效应变量,选择客观的效应变量,（,七）盲法（,Blindness,）,的应用,人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生,在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者,为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法,通过安慰剂的使用来实现盲法,1.,开放试验，,Open trials,不采用盲法的试验,优点：,容易实施,容易发现试验过程中产生的问题而采取措施,缺点：,产生主观偏倚,2.,单盲法，,Single blindness,受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。,优点：,容易实施,消除了受试者带来的偏倚,能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全,缺点：,避免不了试验者方面带来的偏倚,3.,双盲法，,Double blindness,研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况,设立第三者负责设计、安排和控制整个试验,优点,既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者的偏倚，,缺点,方法复杂，较难实行,4.,三盲法，,Triple blindness,不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚,优缺点基本上同双盲法,盲的,形式,对象,盲的,形式,单盲,双盲,三盲,受试对象,观察者,资料分析者,试验设计者,“”,表示不知道谁被分配到了试验组或对照组,“”,表示知道谁被分配到了试验组或对照组,（八）试验结果的分析,1.,分类变量的分析,有效率,治愈率,N,年生存率,病死率,复发率,2.,数值变量的分析,均数、标准差,流行病学实验注意的问题,一、伦理道德问题,二、预实验,三、排除：,在随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措 施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者，以及不符合标准的研究对象，则应排除,四、退出：,指研究对象在随机分配后从实验组或对照组退出。,1.,不合格,2.,不依从,3.,失访,流行病学实验的优缺点,一、优点,1.,研究者根据实验目的，预先制定实验设计，能够对选择的研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化,2.,采用随机化分组,3.,方向为前瞻性,二、缺点,1.,整个实验设计和实施条件要求高、控制严、难度较大。,2.,如研究对象代表性不够，会不同程度的影响实验结果推论到总体。,3.,依从性不易做的很好，影响实验效果的评价,4.,有时可涉及医德问题,临床依从性,定义：,临床依从性是指患者执行医疗措施的程度，即患者执行医嘱的程度。,产生不依从性的原因,1.,病人病情恶化需进一步治疗。,2.,迁居,3.,某种原因未能取药。,4.,发生药物不良反应。,5.,短期治疗，无明显改善，对治疗失去信心。,6.,不愿意作“受试者”。,7.,对医