新药药代动力学研究方法

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新,药,药,药,药,代,代,动,动,力,力,学,学,研,研,究,究,北,京,京,大,大,学,学,医,医,学,学,部,部,基,基,础,础,医,医,学,学,院,院,药,药,理,理,系,系,楼,雅,雅,卿,卿,新,药,药,药,药,代,代,动,动,力,力,学,学,研,研,究,究,药,理,理,学,学,(Pharmacology),药,效,效,学,学,(Pharmacodynamics)(,药,理,理,作,作,用,用,、,、,作,作,用,用,机,机,制,制,和,和,毒,毒,、,、,副,副,作,作,用,用,),药,代,代,动,动,力,力,学,学,(Pharmacokinetics),(,药,物,物,吸,吸,收,收,、,、,分,分,布,布,、,、,代,代,谢,谢,和,和,排,排,泄,泄,ADME).,新,药,药,药,药,代,代,动,动,力,力,学,学,研,研,究,究,非,血,血,管,管,途,途,径,径,给,给,药,药,-,吸,收,收,过,过,程,程,|,血,管,管,给,给,药,药,-,进,入,入,血,血,液,液,循,循,环,环,-,分,布,布,和,和,消,消,除,除,|(,代,谢,谢,排,泄,泄,),进,入,入,药,药,物,物,作,作,用,用,部,部,位,位,及,及,其,其,他,他,组,组,织,织,|,临,床,床,药,药,理,理,效,效,应,应,或,或,毒,毒,性,性,反,反,应,应,新,药,药,研,研,究,究,、,、,开,开,发,发,及,及,上,上,市,市,的,的,药,药,代,代,动,动,力,力,学,学,研,研,究,究,1.,非,临,临,床,床,(,动,物,物,),的,药,药,代,代,研,研,究,究,:,*,先,导,导,化,化,合,合,物,物,药,药,代,代,研,研,究,究,.(,筛,选,选,),*,入,入,选,选,化,化,合,合,物,物,的,的,药,药,代,代,研,研,究,究,.,2,.,临,床,床,药,药,代,代,动,动,力,力,学,学,研,研,究,究,*,I,期,临,临,床,床,药,药,代,代,动,动,力,力,学,学,研,研,究,究,.(,以,正,正,常,常,受,受,试,试,者,者,为,为,试,试,验,验,对,对,象,象,),*II,、,III,及,IV,临床药,代,代动力,学,学研究,(,包括特,殊,殊,人,人群、,病,病人为,试,试验对,象,象,),新药药,代,代动力,学,学研究,1.,化学药,物,物临床,前,前药代,动,动力学,研,研究技,术,术指导,原,原,则,则,(,试行,).,2.,速释、,缓,缓释、,控,控释制,剂,剂临床,前,前药代,动,动力学,研,研究指,导,导原则,(,试行,).,3.,新生物,制,制品临,床,床前药,代,代动力,学,学技术,指,指导原,则,则,(,试行,).,4.,化学药,物,物临床,药,药代动,力,力学研,究,究技术,指,指导原,则,则,(,试行,).,5.,化学药,物,物制剂,人,人体生,物,物利用,度,度和生,物,物等效,性,性研究,技,技术指,导,导原则,(,试行,).,6.,新生物,制,制品临,床,床药代,动,动力学,研,研究指,导,导原则,(,试行,).,新药早,期,期,(,先导化,物,物,),研究,:,1.,有效性,：,：选择,作,作用。,2.,安全性,:*,肝毒性,。,。,*,三致试,验,验。,*,Q-Tc,不利影,响,响,-,心脏毒,性,性。,3.,药代研,究,究,:,*,吸收试,验,验,-,Coca-2,细胞通,透,透性试,验,验或整,体,体动物,试,试验。,*,P-,糖蛋白,转,转运,-,药物吸,收,收、分,布,布和排,泄,泄相关,。,。,*药,物,物代谢,:,新药早,期,期药代,研,研究,1,.,采用肝,微,微粒体,、,、肝细,胞,胞或肝,灌,灌流法,研,研究药,物,物代谢,途,途径和,药,药酶,.,2.P450,酶系统,及,及及亚,型,型分析,.,3.,整体动,物,物试验,.,4.,计算机,模,模拟代,谢,谢物分,析,析,.,临床前,（,（动物,）,）药代,动,动力学,研,研究,目的：,探讨新,药,药在动,物,物体内,的,的规律,和,和特点,。,。,2为新,药,药研制,和,和开发,前,前景提,供,供信息,。,。,3为临,床,床试验,设,设计提,供,供依据,。,。,进行临,床,床前药,代,代动力,学,学的基,本,本要求,1.,试验目,的,的明确,.,2.,分析方,法,法可靠,.,3.,试验设,计,计合理,.,4.,试验数,据,据科学,、,、全面,、,、能满,足,足新药,评,评价要,求,求,.,5.,实事求,是,是总结,分,分析试,验,验结果,作出客,观,观,的,的评价,.,建立分,析,析方法,。,。,血药浓,度,度经时,变,变化,:*,单剂量,给,给药试,验,验。,*,多剂量,给,给药试,验,验等。,药物吸,收,收,。,蛋白结,合,合率,:,求结合,型,型,/,非结合,型,型药物,比,比值。,组织分,布,布。,排泄试,验,验,:,药物从,尿,尿、粪,便,便和胆,汁,汁排泄,。,。,研究内,容,容,:,7.,药物生,物,物转化,（,（代谢,）,）,:,*,代谢部,位,位。,*,代谢方,式,式,(,途径,),。,*,药物代,谢,谢酶。,*,代谢产,物,物。,8.,细胞色,素,素,P450,酶,(,CYP),抑制和,诱,诱导作,用,用,。,9.,可能发,生,生的药,物,物相互,作,作用。,研究内,容,容,:,药品注,册,册中临,床,床前药,代,代研究,的,的技术,要,要求,:,常用的,药,药物含,量,量分析,方,方法,1.,色,色谱法:,1),高,高压液,相,相色谱,法,法(,HPLC),HPLC-UVHPLC-F,HPLC-ECDHPLC-MS,n,(LC-MS,n,),2),气相色,谱,谱法(,GC),GC-FIDGC-NPD,GC-ECDGC-MS,2,.,免疫法:放,射,射免疫,法,法(,RIA),酶免疫,法,法(,EMIT,ELISA,等),萤光免,疫,疫法(,FIA),萤光偏,振,振免疫,法,法(,FPIA),3.,生物测,定,定法:*,微,微生物,测,测定法,*靶,酶,酶或靶,细,细胞测,定,定法,4,.,放射性,同,同位素,示,示踪法:,3,H-,14,C-,125,I-,131,I-,5.,稳定同,位,位素示,踪,踪法:,2,H-,13,C-,15,N-,18,O-,等。,常用的,药,药物含,量,量分析,方,方法,分析方,法,法学研,究,究的考,察,察,1,.,特异性,:,证明测,定,定的物,质,质为原,形,形药物,或,或其活,性,性代谢,能排,除,除,内,内源性,及,及其他,外,外源性,物,物质的,干,干扰。,2.,灵敏度,:,用最低,检,检测浓,度,度,(,LLOQ),表示。,通,通常为,标,标准曲,线,线的最,小,小浓度,要求能,测,测出,3-5,个消除,t1/2,或,C,max,的,1/10,或,1/20,的血药,浓,浓度。,3,.,标准曲,线,线制备,:,至少包,括,括,5,个药物,浓,浓度点,应能覆,盖,盖生物,样,样品的,浓,浓度范,围,围,不得外,推,推。提,供,供标准,曲,曲线性,方,方程式,和,和相关,系,系数,(,r 0.99),。,测定不,同,同生物,样,样品时,应,应提供,不,不同生,物,物样品,的,的药物,标,标淮曲,线,线。,4,.,精确度,:,方法回,收,收率表,示,示。选,择,择高、,中,中、低,三,三个浓,度,度。回,收,收率在,80-120%,范围内,。,。,5,.,精密度,:,用相对,标,标准误,差,差,(,RSD),表示。,选,选择高,、,、中、,低,低三个,浓,浓度,求日内,和,和日间,精,精密度,应,最,大,大耐,受,受量(,MTD),。,。,2.,给药,途,途径,应,应与,药,药效,学,学、,毒,毒理,学,学及,以,以后,临,临床,给,给药,途,途径,一,一致,。,。,1.,采样,点,点应,能,能反,映,映药,物,物吸,收,收、,平,平衡,/,分布,和,和消,除,除三,个,个时,相,相的,动,动力,学,学规,律,律。,2.,吸收,相,相至,少,少,2,个采,血,血点,.,3.,平衡,相,相至,少,少,3,个点,.,4.,消除,相,相为,4-6,个点,.,应能,反,反映35个,消,消除,半,半衰,期,期,或,或1/10或1/20,的,的,C,max,。,5.,求得,一,一条,完,完整,的,的药,时,时,曲,曲线,。,。,图,1.,大耳,白,白家,兔,兔单,次,次静,脉,脉注,射,射三,种,种剂,量,量（,10mg,kg-1,，,20mg,kg-1,，,30mg,kg-1,）,A1998,脂肪,乳,乳后,平,平均,药,药,-,时曲,线,线比,较,较。,药代,参,参数,的,的估,算,算,*,国内,多,多选,用,用,3,P97,软件,或,或其,他,他公,认,认的,药,药代,动,动力,学,学程,序,序软,件,件来,估,估算,药,药代,动,动力,学,学参,数,数。,*,可采,用,用房,室,室模,型,型或,非,非房,室,室模,型,型程,序,序。,*,主要,药,药代,动,动力,学,学参,数,数有,：,：,血管,给,给药,:,提供,t,1/2,Vd,CL,和,AUC,等参,数,数。,血管,外,外给,药,药,:,除上,述,述参,数,数外,尚应,提,提供,MRT,C,max,T,max,和,F,值。,家兔,静,静注,三,三种,剂,剂量,A1998,后的,药,药代,动,动力,学,学参,数,数(,n=5),参数,102030(,mg),T,1/2,(h)0.36,0.062.670.582.36,2.87,V(c)(L/kg)4.400.576.111.365.39,2.40,AUC(ug,ml/h)1.13,0.244.460.966.14,1.19,CL(mgml.h,-1,)11.0,2.565.170.825.58,2.79,提供,资,资料,1,.,各组,(,各个,),的药,-,时数,据,据和,曲,曲线,图,图及,其,其平,均,均值,.,2.,各组,(,各个,),的药,代,代参,数,数及,其,其平,均,均值,.,3.,试验,结,结果,分,分析,和,和讨,论,论,:,*,吸收,的,的规,律,律和,特,特点,.,*,血药,浓,浓度,和,和剂,量,量相,关,关性,.,*,药物,消,消除,动,动力,学,学的,特,特点,.,*,药物,体,体内,分,分布,特,特点,.,多次,给,给药,试,试验,药品,在,在临,床,床需,长,长期,给,给药,及,及呈,蓄,蓄积,倾,倾向,时,时,应进,行,行多,次,次给,药,药试,验,验,.,1.,选用,一,一种,有,有效,剂,剂量,.,2.,确定,给,给药,间,间隔,时,时间,和,和给,药,药次,数,数,.,3.,测定,3,次,Cmin,求稳,态,态药,-,时数,据,据和,曲,曲线,.,4.,求算,t1/2,AUCss,Cmin,Cav,和,DF,值等,.,5.,比较,单,单、,多,多次,给,给药,试,试验,结,结果,:,药代,规,规律,的,的差,别,别和,蓄,蓄积,性,性,.,单剂,量,量和,多,多剂,量,量口,服,服加,替,替沙,星,星的,药,药代,参,参数,药代,参,参数,单,单,剂,剂量,多,多剂,量,量,(10d),_,Cmax(mg.L,-1,)3.39,0.563.51,0.93,Cmin(mg.L,-1,)0.23,0.100.29,0.16,Tmax(h)0.9,0.291.15,0.41,AUC(mg.h.L,-1,)20.26,4.24*26.16,4.53,t1/2(h)7.25,1.507.69,0.81,Vd(L)102.27,32.1297.24,19.23,CL(L.h,-1,)19.14,4.24*16.72,2.93,_,血管,外,外给,药,药的,药,药物,吸,吸收,试