硫辛酸在癌症治疗中的应用

,单击此处编辑母版标题样式,硫辛酸在癌症治疗中的应用,硫辛酸化学结构式,羟基（水溶性、,V-C,）,二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、,V-E,）,分子式为,C,8,H,14,O,2,S,2,，相对分子质量为,206,33,硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其,抗氧化能力是,VC,的,100-200,倍、,VE,的,300-600,倍,。,硫辛酸,兼具脂溶性与水溶性特性,，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。,是细胞代谢通路中，,制造能量环节不可或缺的成份,，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。,促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。,硫辛酸可以,除去重金属,，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。,什么是硫辛酸,Ref:Lipoic acid:physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome.2007,16(3):291-302,Energy metabolism and oxidative stress:impact on the metabolic syndrome and the aging process.,Endocrine (2006)29:27-32.,硫辛酸药理机制综述,高效抗氧化剂,捕捉清除自由基,与金属离子螯合,修复受损细胞,影响基因表达,抗氧化剂的抗氧化剂,影响机体代谢,硫辛酸药理机制,高效抗氧化剂,(1),捕捉清除自由基,硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基,(HO,),、一氧化氮自由基,(NO,),和过氧化亚硝基,(ONOO,),等自由基和过氧化氢,(H,2,O,2,),、单线态氧,(1O,2,),和次氯酸,(HClO),等易于产生自由基的物质。,其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基,(ROO,),和超氧自由基,(O2,),。,Ref,：,Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.,(2000)64:786-820.,Mar M,Morales A,Colell A,Garca-Ruiz C,Fernndez-Checa JC.Mitochondrial glutathione,a key survival,anti-oxidant.Antioxid Redox Signal.(2009)11(11)2685-700,氧化型硫辛酸（,LA,）,OH,还原型硫辛酸（,DHLA,）,SH,OH,HS,硫辛酸清除捕捉自由基机制,Ref,：,Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.,(2000)64:786-820.,硫辛酸清除自由基作用范围,硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除,反应性氧簇,(ROS),和,反应性氮簇,(NO,、,NO),两大类自由基，即：,硫辛酸对所有自由基均有清除作用,。,羟基自由基,（,OH,）,过氧化氢,（,H,2,O,2,）,单线态氧,（,1O,2,）,一氧化氮自由,基,(NO),过氧化亚硝基,（,OONO,）,过氧化物自由基,(ROO,),超氧自由基,（,O,2,）,次氯酸,(HClO),硫辛酸,二氢硫辛酸,Ref,：,Teichert J,Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and,dihydrolipoic acid in human plasma.Methods Enzymol.1997;279:159-66.,与金属离子螯合,Fe,2,、,Cu,2,、,Hg,2,等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。,硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。,硫辛酸药理机制,高效抗氧化剂,(2),Ref,：,Nesbitt NM,Cicchillo RM,Lee KH,Grove TL,Booker SJ.Lipoic Acid Biosynthesis.Chapter 2 in in Alpha,Lipoic Acid:Energy Production,Antioxidant Activity and Health Effects.Packer L,Patel M,eds.Boca,Raton,New York,London:Taylor&Francis Publishers(2008)349-371,例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为,81,时，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸与金属离子螯合机制,Ref,：,Hong YS,Jacobia SJ,Packer L,Patel MS.The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian,pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components.Free Radic Biol Med.(1999)26(5-6)685-94.,修复受损细胞,硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对,VC,和,VE,不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。,硫辛酸药理机制,高效抗氧化剂,(3),Ref,：,Jordan SW,Cronan JE Jr.(1997).A new metabolic link.The acyl carrier protein of lipid synthesis donates,lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.J Biol Chem.,272(29):179036.,Cronan JE,Zhao X,Jiang Y.(2005).Function,attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.,Adv Microb Physiol.50:10346.,影响基因表达,NF-B,是一种能与免疫球蛋白,链基因的增强子,B,序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节,NF-B,的激活。并且硫辛酸能够阻止,HIV,复制，影响,c-fos,类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物,H,2,O,2,造成的细胞,DNA,氧化损伤具有明显的保护作用。,硫辛酸药理机制,高效抗氧化剂,(4),Ref,：,Walgren JL,Amani Z,McMillan JM,Locher M,Buse MG.Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate,metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes.Metabolism.(2004)53(2)165-73.,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生,VC,、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生,VE,。,例如：硫辛酸,/,二氢硫辛酸的还原电位为,-0.32 v,，而氧化型谷胱甘肽,(GSSG)/,还原型谷胱甘肽,(GSH),的还原电位为,-0.24 v,，因此，二氢硫辛酸可以使,GSSG,的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生,GSH,。另外，硫辛酸还可以阻止,Cu,2+,催化,VC,氧化。,因此硫辛酸也被称作：,“,抗氧化剂的抗氧化剂”,又因其兼具水溶性脂溶性：“万能抗氧化剂”,硫辛酸药理机制,抗氧化剂的抗氧化剂,(4),Ref,：,Carlson DA,Smith AR,Fischer SJ,Young KL,Packer L.The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid,administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects.Altern Med Rev.(2007)12(4)343-51.,硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制,硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素,C,和维生素,E,。,Ref,：,Lapenna D,Ciofani G,Pierdomenico SD,Giamberardino MA,Cuccurullo F.Dihydro-lipoic acid inhibits 15-,lipoxygenase-dependent lipid peroxidation.Free Radic Biol Med.2003 Dec 15;35(10):1203-9.,Haramaki N,Assadnazari H,Zimmer G,Schepkin V,Packer L.The influence of vitamin E and dihydro-lipoic,acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation.Biochem Mol Biol Int.1995,Nov;37(3):591-7.,维生素,E,维生素,E,自由基,过氧化物自由基,脱氢过氧化物,二氢硫辛酸,硫辛酸,半泛醌,泛醌,半脱氢维生素,C,维生素,C,辅酶,Q10,谷胱甘肽循环,影响代谢的抗氧化剂,硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶,(Pyruvate Dehydrogenase),和,酮戊二酸脱氢酶,(ketoglutarate Dehydrogenase),中，参与三羧酸循环，在,酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，,促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。,硫辛酸药理机制,影响代谢的抗氧化剂,(4),Ref,：,Schupke H,Hempel R,Peter G,Hermann R,Wessel K,Engel J,Kronbach T.New metabolic pathways of,alpha-lipoic acid.Drug Metab Dispos.(2001)29(6)855-62.,三羧酸循环,：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位,硫辛酸为什么能够应用于肿瘤治疗,(1),癌症的发生发展与自由基关系密切，其形成和发展过程中体内将产生大量自由基、并促进癌症发展，主要包括：,辐射如荧光、紫外线、放射线激发体内水产生自由基,化学性致癌物如亚硝基、苯并芘等与细胞反应的中间物,抗癌药物激发自由基产生,香烟、油、雾等污染气体中含有大量自由基,硫辛酸为什么能够应用于肿瘤治疗,(2),自由基损伤细胞正常功能，进一步促进癌症的发展,自由基可以使脂质过氧化从而破坏细胞内很多关键细胞器，如：线粒体、微管、酶和蛋白质，从而影响其正常功能,自由基引起,DNA,损伤，染色体畸变和修饰基因表达，使细胞突变而恶化,硫辛酸为什么能够应用于肿瘤治疗,(3),硫辛酸的分子量很小，能顺利进入细胞和细胞核，在容易受到攻击的,DNA,周围形成保护层，避免了遗传物质的伤害。,此外，硫辛酸还能抵