氨基酸类药物

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第 10 章 氨基酸类药物,第一节、氨基酸的种类及物化性质,第二节、氨基酸的生产方法,第三节、氨基酸及其衍生物在医药中的应用,第四节、赖氨酸的生产,第五节、赖氨酸的提取与精制,氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也用作治疗药物和用于合成多肽药物。目前用作药物的氨基酸有一百几十种，其中包括构成蛋白质的氨基酸有20种和构成非蛋白质的氨基酸有100多种。,由多种氨基酸组成的复方制剂在现代静脉营养输液以及“要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，对维持危重病人的营养，抢救患者生命起积极作用，成为现代医疗中不可少的医药品种之一。,谷氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸、L多巴等氨基酸单独作用治疗一些疾病，主要用于治疗肝病疾病、消化道疾病、脑病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、儿科营养和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌症治疗上出现了希望。,第一节、氨基酸的种类及物化性质,一、氨基酸的组成与结构,一个碱性氨基又含有一个酸性羧基的有机化合物,其氨基直接连接在-碳原子上，这种氨基酸被称为-氨基酸。是肽和蛋白质的构件分子，也是构成生命大厦的基本砖石之一。,1、氨基酸的物理通性,1）都是无色结晶,熔点约在230以上，大多没有确切的熔点，熔融时分解并放出CO,2,；都能溶于强酸和强碱溶液中，除,胱氨酸,、,酪氨酸,外，均溶于,水,；除,脯氨酸,和,羟脯氨酸,外，均难溶于,乙醇,和,乙醚,。无色晶体，水中溶解度各不同，取决于侧链。氨基酸能使水的介电常数增高。氨基酸的晶体是离子晶体。氨基酸是离子化合物。,2）,有碱性,(二元氨基一元羧酸,例如赖氨酸;,酸性,(一元氨基二元羧酸,例如谷氨酸);,中性,(一元氨基一元羧酸,例如丙氨酸)三种类型。大多数氨基酸都呈显不同程度的酸性或碱性，呈显中性的较少。所以既能与酸结合成盐，也能与碱结合成盐。,3)由于有不对称的碳原子，呈旋光性、紫外吸收,同时由于空间的排列位置不同，又有两种构型：D型和L型，组成蛋白质的氨基酸，都属L型。,20种氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的-碳原子均为不对称碳原子。可以有立体异构、有旋光性。氨基酸的构型也是与甘油醛构型比较而确定的。从蛋白质酶促水解得到的-氨基酸，都属于L-型，但在生物体中(如细菌)也含有D-型氨基酸。,紫外吸收,构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有光吸收，但在远紫外区(220nm)均有光吸收。,在近紫外区(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力。可以通过测定280nm 处的紫外吸收值的方法对蛋白溶液进行定量。,苯丙氨酸的,max257nm,酪氨酸的,max275nm,色氨酸的,max280nm,4)氨基酸是两性电解质,同一分子上带有能释放质子的正离子基团和能接受质子的负离子基团。兼性离子本身既是酸又是碱。因此它既可以和酸反应，也可以和碱反应。氨基酸在水溶液中或在晶体状态时，都以兼性离子形式存在。,等电点理论的应用,A.,等电点时，氨基酸的溶解度最小，易沉淀。利用该性质可分离制备某些氨基酸。例如谷氨酸的生产，即将微生物发酵液的pH值调至3.22（谷氨酸的等电点）而使谷氨酸沉淀析出。,B.,利用各种氨基酸的等电点不同，可通过电泳法、离子交换法等在实验室或工业生产上进行混合氨基酸的分离或制备。氨基酸的等电点可由其分子上解离基团的解离常数来确定,2、氨基酸的化学通性,(略),氨基的化学反应,与亚硝酸的反应,范斯来克法定量测定氨基酸的基本反应。,脱氨基反应,：,酶催化的反应,形成酰卤的反应,：,这是使氨基酸羧基活化的一个重要反应,叠氮化反应,：,常作为多肽合成活性中间体，活化羧基。,脱羧反应,：酶催化的反应,成肽反应,：,是多肽和蛋白质生物合成的基本反应,侧链基团反应：,与金属离子的螯合性质可用于体内解毒。,氨基酸的基团特殊反应,茚三酮反应,米伦反应 Mliion reaction,酪氨酸,与米伦试剂（硝酸汞溶于含有少量亚硝酸的硝酸中）反应即生成白色沉淀，加热后变成红色。含有酪氨酸的蛋白质也有此反应；,坂口反应 Sakaguchi reaction,在碱性溶液中，胍基与含有,萘酚及次溴酸盐的试剂反应，生成红色物质。这是对于,精氨酸,专一性较强、灵敏度较高的一个反应；,Pauly反应,组氨酸,的咪唑基在碱性条件下，可与重氮化的对氨基苯磺酸偶联产生红色物质。,酪氨酸,也有此反应；,醛类反应,在硫酸存在下，色氨酸与对二甲氨基苯甲醛反应产生紫红色化合物，此反应用于鉴定,色氨酸,；,铅黑反应,胱氨酸,和,半胱氨酸,被强碱破坏后，能放出硫化氢，与醋酸铅反应生成黑色的硫化铅沉淀。,二、氨基酸的命名与分类,20种蛋白质氨基酸在结构上的差别取决于侧链基团R的不同。通常根据R基团的化学结构或性质将20种氨基酸进行分类。,中文名称,英文名称,符号与缩写,分子量,侧链结构,类 型,丙氨酸,Alanine,A 或 Ala,89.079,CH,3,-,脂肪族类,精氨酸,Arginine,R 或 Arg,174.188,HN=C(NH,2,)-NH-(CH,2,),3,-,碱性氨基酸类,天冬酰胺,Asparagine,N 或 Asn,132.104,H,2,N-CO-CH,2,-,酰胺类,天冬氨酸,Aspartic acid,D 或 Asp,133.089,HOOC-CH,2,-,酸性氨基酸类,半胱氨酸,Cysteine,C 或 Cys,121.145,HS-CH,2,-,含硫类,谷氨酰胺,Glutamine,Q 或 Gln,146.131,H,2,N-CO-(CH,2,),2,-,酰胺类,谷氨酸,Glutamic acid,E 或 Glu,147.116,HOOC-(CH,2,),2,-,酸性氨基酸类,甘氨酸,Glycine,G 或 Gly,75.052,H-,脂肪族类,组氨酸,Histidine,H 或 His,155.141,N=CH-NH-CH=C-CH,2,-|_|,碱性氨基酸类,异亮氨酸,Isoleucine,I 或 Ile,131.160,CH,3,-CH,2,-CH(CH,3,)-,脂肪族类,亮氨酸,Leucine,L 或 Leu,131.160,(CH,3,),2,-CH-CH,2,-,脂肪族类,赖氨酸,Lysine,K 或 Lys,146.17,H,2,N-(CH,2,),4,-,碱性氨基酸类,蛋氨酸,Methionine,M 或 Met,149.199,CH,3,-S-(CH,2,),2,-,含硫类,苯丙氨酸,Phenylalanine,F 或 Phe,165.177,Phenyl-CH,2,-,芳香族类,脯氨酸,Proline,P 或 Pro,115.117,-N-(CH,2,),3,-CH-|_|,亚氨基酸,丝氨酸,Serine,S 或 Ser,105.078,HO-CH,2,-,羟基类,苏氨酸,Threonine,T 或 Thr,119.105,CH,3,-CH(OH)-,羟基类,色氨酸,Tryptophan,W 或 Trp,204.213,Phenyl-NH-CH=C-CH,2,-|_|,芳香族类,酪氨酸,Tyrosine,Y 或 Tyr,181.176,4-OH-Phenyl-CH,2,-,芳香族类,缬氨酸,Valine,V 或 Val,117.133,CH,3,-CH(CH,2,)-,脂肪族类,1.按其亲水性、疏水性可分为,类别,氨基酸,亲水性氨,基酸,D,E,H,K,Q,R,S,T,羟脯氨酸,焦谷氨酸,疏水性氨,基酸,A,F,I,L,M,P,V,W,Y,-氨基丁酸,-氨基丙氨酸,正亮氨酸,未定类,C和G,2、根据氨基酸分子中所含氨基和羧基数目的不同，将氨基酸分为中性氨基酸、酸性氨基酸和碱性氨基酸,类别,氨基酸,特点,中性氨,基酸,甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、,缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨,酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨,酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨,酸,这类氨基酸分子中,只含有一个氨基和,一个羧基,酸性氨,基酸,谷氨酸、天门冬氨酸,这类氨基酸分子中,含有一个氨基和二,个羧基,碱性氨,基酸,赖氨酸、精氨酸、组氨酸,这类氨基酸的分子,中含二氨基一羧,基；组氨酸具氮,环，呈弱碱性，也,属碱性氨基酸。,3.根据氨基酸的极性分类,类别,氨基酸,非极性,氨基酸,甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨,酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨,酸,极性氨,基酸,极性中性,氨基酸,色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱,氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨,酰胺、苏氨酸,酸性氨基酸,天冬氨酸、谷氨酸,碱性氨基酸,赖氨酸、精氨酸、组氨酸,4.从营养学的角度,必需氨基酸,（essential amino acid）,指人体（或其它脊椎动物）不能合成或合成速度远不适应机体的需要，必需由食物蛋白供给，这些氨基酸称为必需氨基酸。成人必需氨基酸的需要量约为蛋白质需要量的20%37%。共有8种其作用分别是：,赖氨酸,：促进大脑发育，是肝及胆的组成成分，能促进脂肪代谢，调节松果腺、乳腺、黄体及卵巢，防止细胞退化；,色氨酸,：促进胃液及胰液的产生；,苯丙氨酸,：参与消除肾及膀胱功能的损耗；,蛋氨酸（甲硫氨酸）,：参与组成血红蛋白、组织与血清，有促进脾脏、胰脏及淋巴的功能；,苏氨酸,：有转变某些氨基酸达到平衡的功能；,异亮氨酸：,参与胸腺、脾脏及脑下腺的调节以及代谢；脑下腺属总司令部作用于甲状腺、性腺；,亮氨酸：,作用平衡异亮氨酸；,缬氨酸：,作用于黄体、乳腺及卵巢。,半必需氨基酸和条件必需氨基酸,精氨酸,：精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂（明诺芬）是主治梅毒、病毒性黄疸等病的有效药物。,组氨酸,：可作为生化试剂和药剂，还可用于治疗心脏病，贫血，风湿性关节炎等的药物。,人体虽能够合成精氨酸和组氨酸，但通常不能满足正常的需要，因此，又被称为半必需氨基酸或条件必需氨基酸，在幼儿生长期这两种是必需氨基酸。人体对必需氨基酸的需要量随着年龄的增加而下降，成人比婴儿显著下降。,（近年很多资料和教科书将组氨酸划入成人必需氨基酸）,非必需氨基酸（nonessentialamino acid）,指人（或其它脊椎动物）自己能由简单的前体合成，不需要从食物中获得的氨基酸。例如甘氨酸、丙氨酸等氨基酸。,第二节、氨基酸的生产方法,1.概况,早在1806年，Vauquelin和Robiquet首次从天门冬属植物液汁中,分离出天门冬酰胺,，随后的130年发现和分离了各种蛋白质氨基酸,1850年，Stecher,首次人工以乙醛合成丙氨酸,1928年首次,人工合成蛋氨酸,1948年首次以,工业规模生产蛋氨酸,到1983年，日本能用,生物合成法,生产除胱氨酸、半胱氨酸以外的各种氨基酸。,目前总生产能力已达50万t/年。其中，法国Rhone-Poulenc公司13万t/年，德国Degussa公司14万t/年，美国Novus公司18万t/年。世界赖氨酸主要品种是L-赖氨酸盐,我国的氨基酸工业是在药用氨基酸的基础上发展起来的，现已能在不同程度上制备18种氨基酸，但因成本高，价格贵，主要用于医药，部分用于食品，用作饲料添加剂的不多。近十年来，我国已兴建了一些大、中型饲料级蛋氨酸和赖氨酸生产厂，但远远满足不了需要，主要仍靠进口。,2.氨基酸的生产技术,发酵法、化学合成法、化学合成-酶法和蛋白质水解提取法。,（1）蛋白质水解法,传统的氨基酸生产方法。目前应用这一方法生产的氨基酸品种虽然有限，但在一些发展中国家，许多品种的氨基酸还是采用这种方法生产。主要有酸水解、碱水解和酶水解等。,（2）化学合成法,有机合成及化学工程相结合的技术生产氨基酸的一种方法。虽然化学合成法可以生产目前已知的所有氨基酸，但多数不具备工业价值，原因是应用化学生产的氨基酸含有D和L两种旋光异构体（手性异构体），其中的D-异构体不能被大多数动物所利用。因此，用化学合成法生产氨基酸时除考虑合成工艺条件外，还要考虑异构体属性问题和D-异构体的消旋利用，三者缺一都影响氨基酸的利用。仅