化疗在晚期肺癌治疗中的应用讲解课件

化疗在晚期,NSCLC,治疗中的地位,ALI-3-20130220-094,肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程,1994,1995,2003,2004,2008,2009,2013,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,非小细胞肺癌,顺铂等化疗药物,非小细胞肺癌,吉西他滨等第三代化疗药物,鳞癌,化疗,鳞癌,首选化疗,非鳞癌,化疗，培美曲塞是优选,非鳞癌,EGFR,突变阴性或未知,首选化疗，培美曲塞是优选,EGFR,突变阳性,化疗,(,培美曲塞是优选,),；,EGFR-TKI,肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程,1994,1995,2003,2004,2008,2009,2013,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,非小细胞肺癌,顺铂等化疗药物,非小细胞肺癌,吉西他滨等第三代化疗药物,鳞癌,化疗,鳞癌,首选化疗,非鳞癌,化疗，培美曲塞是优选,非鳞癌,EGFR,突变阴性或未知,首选化疗，培美曲塞是优选,EGFR,突变阳性,化疗,(,培美曲塞是优选,),；,EGFR-TKI,1990,年前有哪些化疗药物应用于晚期,NSCLC?,NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.,1965-1989,环磷酰胺,白消安,甲氨蝶呤,洛莫司汀,替加氟,丝裂霉素,顺铂,长春地辛,多柔比星,UFT,1995,年的,英国医学杂志,：,“尽管细胞毒化疗已常规应用于小细胞肺癌，但其在非小细胞肺癌中的应用仍然存在争议,(Remain controversial)”,NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.,荟萃分析：以顺铂为基础的化疗方案显著降低死亡风险,0,20,40,60,80,100,0,6,12,18,24,时间,(,月,),生存概率,死亡风险显著降低,23%,HR=0.77; 95%CI=0.63-0.85; P0.0001,支持治疗,+,以顺铂为基础的化疗,(n=416),支持治疗,(n=362),NSCLCCG. BMJ 1995; 311:899-909.,1,年生存率显著提高,10% (5%,15%),肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程,1994,1995,2003,2004,2008,2009,2013,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,非小细胞肺癌,顺铂等化疗药物,非小细胞肺癌,吉西他滨等第三代化疗药物,鳞癌,化疗,鳞癌,首选化疗,非鳞癌,化疗，培美曲塞是优选,非鳞癌,EGFR,突变阴性或未知,首选化疗，培美曲塞是优选,EGFR,突变阳性,化疗,(,培美曲塞是优选,),；,EGFR-TKI,1998,年,临床肿瘤研究杂志,“1990s,的研究显示，应用紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康五种药物治疗具有更高的有效率和更长的生存期”,Bunn PA Jr,.,Kelly K.,Clin Cancer Res. 1998; 4(5):1087-100,ECOG 1594,：吉西他滨,/,顺铂在延缓肿瘤进展方面优势突出,Schiller J, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98.,紫杉醇,/,顺铂,(n=288),：,3.4,个月,吉西他滨,/,顺铂,(n=288),：,4.2,个月*,多西他赛,/,顺铂,(n=289),：,3.7,个月,紫杉醇,/,卡铂,(n=290),：,3.1,个月,中位,TTP,* vs.,紫杉醇,/,顺铂：,P=0.001,时间,(,月,),0,5,10,15,25,20,30,0.0,1.0,0.8,0.2,0.4,0.6,生存概率,ECOG 1594,研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,方案,鳞癌,(N=224),腺癌,(N=647),大细胞癌,(N=74),其他,(N=194),P,值,mOS,(m),紫杉醇,/,顺铂,6.9,9.1,6.1,6,0.09,吉西他滨,/,顺铂,9.4,8.1,9.7,7.9,0.63,多西紫杉醇,/,顺铂,8.1,7.7,6.8,8.2,0.91,紫杉醇,/,卡铂,9.3,7.6,8.3,6.9,0.37,P,值,0.18,0.39,0.39,0.82,PFS,(m),紫杉醇,/,顺铂,2.6,3.7,3.5,2.8,0.43,吉西他滨,/,顺铂,4.4,4.4,4.5,3.4,0.43,多西紫杉醇,/,顺铂,3.1,3.7,4.2,3.6,0.54,紫杉醇,/,卡铂,3.7,3.5,3.9,2.2,0.25,P,值,0.2,0.19,0.56,0.68,肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程,1994,1995,2003,2004,2008,2009,2013,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,非小细胞肺癌,顺铂等化疗药物,非小细胞肺癌,吉西他滨等第三代化疗药物,鳞癌,化疗,鳞癌,首选化疗,非鳞癌,化疗，培美曲塞是优选,非鳞癌,EGFR,突变阴性或未知,首选化疗，培美曲塞是优选,EGFR,突变阳性,化疗,(,培美曲塞是优选,),；,EGFR-TKI,JMEI,研究,：,晚期,NSCLC,二线治疗,的,III,期临床研究,培美曲塞,vs,多西他赛二线,治疗,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,非鳞癌亚组,培美曲塞组较多西他赛组显著延长生存期,1.3,个月，降低死亡风险达,22%,Scagliotti G, et al. Oncologist 2009; 14:253-263.,HR=0.778,(95%CI=0.607-0.997),P=0.0475,培美曲塞,(n=205),多西他赛,(n=194),时间,(,月,),生存率,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,8.0,0,6,12,18,24,30,9.3,降低死亡风险,22%,用在一线如何？,JMDB,研究：培美曲塞,/,顺铂一线治疗,一线对照吉西他滨,/,顺铂治疗晚期,NSCLC,的,III,期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,迄今样本最大且唯一入组,1600,例,晚期,NSCLC,一线治疗的,前瞻性、随机、双盲、全球多中心的,III,期研究,预设的非鳞癌亚组分析显示：,培美曲塞,/,顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,培美曲塞,+,顺铂,(N=512),吉西他滨,+,顺铂,(N=488),Median(95% CI),11.8 mos,(10.4, 13.2),10.4 mos,(9.6, 11.2),Adjusted HR(95% CI),0.81,(0.70, 0.94),优效性检验,P=0.005,13.5%,用于晚期,NSCLC,维持治疗？,JMEN,研究,：培美曲塞换药维,持,治疗,对照安慰剂联合,BSC,维持治疗的,III,期临床研究,样本量,600,例,晚期,NSCLC,维持治疗的,前瞻性、随机、双盲、全球多中心的,III,期研究,Ciuleanu T,et al., Lancet 2009;,374(9699): 1432-40,非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期,4.5,个月，总生存期达,15.5,个月,HR=0.44,95%C=0.36-0.55,P500,例,晚期,NSCLC,非鳞癌维持治疗的,前瞻性、随机、双盲、全球多中心的,III,期研究,Paz-Ares L, et al,., Lancet Oncol 2012;,13: 247-55,培美曲塞一线诱导,+,维持治疗可显著非鳞癌,NSCLC,延长,OS,至,16.9,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,培美曲塞,(n=359),：中位,16.9,个月,安慰剂,(n-180),：中位,14.0,个月,OS,时间,(,月,),HR=0.78,95%CI=0.64-0.96,P=0.0191,受试患者,培美曲塞,+BSC,N=359,276,200,138,77,15 0,安慰剂,+ BSC,N=180,132,78,49,23,8 0,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,培美曲塞是晚期,NSCLC,非鳞癌患者的优先选择,培美曲塞用于非鳞癌的疗效更优,NSCLC,组织学分组,一线治疗,Pem/Cis vs. Gem/Cis,维持治疗,Pem vs. Placebo,二线治疗,Pem vs. Doc,Pem+Cis,Gem+Cis,Pem,Placebo,Pem,Doc,非鳞癌,*,N=618,N=634,N=325,N=156,N=205,N=194,mOS(,月,),11.0,10.1,15.5,10.3,9.3,8.0,校对的,HR(95% CI),P,值,0.84(0.74, 0.96),0.011,0.70(0.56, 0.88),0.002,0.78(0.61, 1.00),0.048,鳞癌,N=244,N=229,N=116,N=66,N=78,N=94,mOS(,月,),9.4,10.8,9.9,10.8,6.2,7.4,校对的,HR(95% CI),P,值,1.23(1.00, 1.51),0.050,1.07(0.77, 1.50),0.678,1.56(1.08, 2.26),0.018,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,*,非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的,NSCLC,NCCN,指南推荐进行,NSCLC,治疗,应首先确定组织学类型,2011 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,2011,2010,肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程,1994,1995,2003,2004,2008,2009,2013,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,非小细胞肺癌,顺铂等化疗药物,非小细胞肺癌,吉西他滨等第三代化疗药物,鳞癌,化疗,鳞癌,首选化疗,ECOG1594,非鳞癌,化疗，培美曲塞是优选,非鳞癌,EGFR,突变阴性或未知,首选化疗，培美曲塞是优选,EGFR,突变阳性,化疗,(,培美曲塞是优选,),；,EGFR-TKI,1978-2004 EGFR EGFR-TKI,2007-2011EML4-ALK,克唑替尼,腺癌驱动基因的突变情况,An SJ, Wu YL.,et al,PLoS One. 2012; 7(6): e40109.,AKT1,NRAS,MEK1,MET AMP,HER2,PIK3CA,BRAF 2%,双重突变,3%,未检测到突变,国外,Kris MG. et al. ASCO 2011, Abstract # 7506,.,国内,TKI,、克唑替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗、司美替尼,张建国,EGFR,突变状态是,EGFR-TKI,药物疗效的预测因子,IPASS,研究,-,肺腺癌一线治疗,Mut +ve,吉非替尼,vs.,化疗,HR=0.48 p.0001,Mut ve,吉非替尼,vs.,化疗,HR=2.85 p.0001,0,4,8,12,16,20,24,自随机时间,(,月,),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展概率,吉非替尼,EGFR M+ (n=132),吉非替尼,EGFR M- (n=91),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M+ (n=129),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M- (n=85),9.5,6.3,5.5,1.5,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,有效率,70-80%,。,OS,又如何呢？,与化疗相比，一线,EGFR-TKI,治疗未能延长,EGFR,突变患者的,OS,研究,N,PFS (,月,),PFS,的,HR,(95%CI),OS (,月,),先用,TKI,先用化疗,先用,TKI,先用化疗,IPASS,261,9,.,5,6,.,3,0,48 (0,36 - 0,64),21.6,21.9,NEJ002,228,10.8,5.4,0.322 (0.236 0.438),27.7,26.6,WJTOG3405,172,9.6,6.6,0,520,(0,378-0,715),35.5,38.8,OPTIMAL,154,13.1,4.6,0.16 (0.10-0.26),22.7,28.8,EURTAC,173,9.7,5.2,0.37(0.25-0.54),19.3,19.5,Mok et al NEJM 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et,al ESMO 2010, Rosell R,Lancet Oncol. 2012; 13(3):239-46,EGFR-TKI +,化疗？ 同时、序贯、化疗间期使用,TKI,？,既往未经治疗的,IIIB/IV,期,NSCLC (ECOG PS 02) and EGFR,突变阳性,(n=165),Randomization 1:1,厄洛替尼,150 mg/day,吉西他滨,(G: 1,000 mg/m,2,days 1 and 8), +,卡铂,(C: AUC=5 day 1),每三周方案共,4,个周期,厄洛替尼给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,分层因素：组织学类型，吸烟情况，突变类型和,QoL,在随机分组时及分组后直至,PD,的每,6,周时进行问卷调查,主要终点,: PFS,次要终点,: ORR, OS, QoL (FACT-L, TOI, LCSS),和安全性,OPTIMAL,：研究设计,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,后续二线治疗（交叉入组）：,厄洛替尼（,n=50,）,健择,+,卡铂（,n=46,）,OPTIMAL,结果的分析显示：,EGFR,突变患者化疗不可或缺,只有,EGFR-TKI,与化疗均接受的患者,OS,达,30.39,月,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,10,20,1.0,40,30,时间,(,月,),OS,EGFR-TKI,联合化疗,(n=94),：中位,30.39,个月,仅,EGFR-TKI (n=33),：中位,20.67,个月,仅化疗,(n=21),：中位,11.70,个月,EGFR-TKI+,化疗,vs.,仅化疗：,P=0.0001,仅,EGFR-TKI vs.,仅化疗：,P=0.057,Log-rank P,值,0.0001,对,EGFR,突变阴性的患者，,EGFR-TKI,的缓解率只有,1.1%,IPASS,研究,Gefitinib,Carboplatin / paclitaxel,EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001,EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,总体反应率,(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al, N E,ngl J Med 2009; 361(3): 947-57.,EGFR,野生型二线治疗？,TAILOR,：研究设计,主要终点：,OS,证明多西紫杉醇治疗,EGFR,野生型患者的,OS,优于厄洛替尼,次要终点：,PFS,、,ORR,、安全性、生活质量,多西紫杉醇,75mg/m,2,d1,21,或,35mg/m,2,d1,8,15,28 (n=110),厄洛替尼,150mg/d (n=109),晚期,/,复发的,NSCLC,既往接受含铂两药化疗,EGFR,野生型,KRAS,明确,ECOG PS 0-2,N=219,R,分层因素：研究中心；复发,/,进展；化疗类型,(,既往培美曲塞,vs.,吉西他滨,vs.,长春瑞滨,),；,ECOG PS (0-1 vs. 2),；组织样本的充分性,(,理想,vs.,亚理想,),研究不允许交叉入组,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,对,EGFR,野生型患者，二线治疗首选化疗,Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.,总生存数据尚不成熟,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,PFS,HR=0.69,95%CI=0.52-0.93,P=0.014,多西他赛,(n=110),：中位,3.4,个月,厄洛替尼,(n=109),：中位,2.4,个月,6,个月,PFS,：,28.9% vs. 16.9%,时间,(,月,),EGFR,突变状态未知的一线治疗,TKI or,化疗？,TORCH,：研究设计,试验组,厄洛替尼,150mg/d,顺铂,80mg/m,2,D1,吉西他滨,1.2g/m,2,D1/8, q3w, 6 cycles,标准组,顺铂,+,吉西他滨,顺铂,80mg/m,2,D1,吉西他滨,1.2g/m,2,D1/8, q3w, 6 cycles,厄洛替尼,150mg/d,细胞学或组织学确诊的,IIIB*,与,IV,期,NSCLC,ECOG PS 0-1,分层因素,组织学,吸烟状态,性别,国家,年龄,种族,既往未用化疗,(,既往曾辅助化疗至少,1,年以上可入组，但需不含吉西他滨方案,),R,PD,PD,*,锁骨上淋巴结转移或胸腔积液,E-GP,GP-E,首要终点：,OS,次要终点：毒性、,RR,和,PFS,等,Gridelli C,et al.,J Clin Oncol 2012; 30,(24),: 3002-11.,EGFR,突变状态未明患者，一线治疗首选化疗,Gridelli C,et al.,J Clin Oncol 2012; 30,(24),: 3002-11.,与,IPASS,结论一致,EGFR,突变状态是,EGFR-TKI,药物疗效的预测因子,IPASS,研究,-,肺腺癌一线治疗,Mut +ve,吉非替尼,vs.,化疗,HR=0.48 p.0001,Mut ve,吉非替尼,vs.,化疗,HR=2.85 p.0001,0,4,8,12,16,20,24,自随机时间,(,月,),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展概率,吉非替尼,EGFR M+ (n=132),吉非替尼,EGFR M- (n=91),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M+ (n=129),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M- (n=85),9.5,6.3,5.5,1.5,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,其他靶向治疗药物：,EGFR,突变未知者一线选化疗,+,贝伐单抗,vs,厄洛替尼,+,贝伐单抗？,INNOVATIONS,：研究设计,主要终点：PFS,(,预期两组的,PFS,相似,),次要终点：,RR,、,6周DCR,OS、EGFR突变型与野生型患者的OS,PFS,顺铂：,80mg/m,2,d1 qd22,吉西他滨：,1.25g/m,2,d1+8 qd22,最多,6,周期,贝伐单抗：,15mg/kg d1 qd22,厄洛替尼：,150mg/d,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,EGFR,突变状态未明患者，一线治疗首选化疗,肺癌的组织学分型及治疗药物的演变历程,1994,1995,2003,2004,2008,2009,2013,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,组织学分型,药物,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,小细胞肺癌,化疗,非小细胞肺癌,顺铂等化疗药物,非小细胞肺癌,吉西他滨等第三代化疗药物,鳞癌,化疗,鳞癌,首选化疗,非鳞癌,化疗，培美曲塞是优选,非鳞癌,EGFR,突变阴性或未知,首选化疗，培美曲塞是优选,EGFR,突变阳性,化疗,(,培美曲塞是优选,),；,EGFR-TKI,总 结,化疗是晚期,NSCLC,治疗基石，较最佳支持治疗可显著改善晚期,NSCLC,患者的生存,组织学类型对晚期,NSCLC,治疗策略起着决定作用，晚期,NSCLC,治疗应首先确定组织学类型,培美曲塞是晚期,NSCLC,非鳞癌患者的优先选择,，成为第一个证明组织学类型与疗效相关的药物,对非鳞癌,EGFR,突变患者，只有都接受了,EGFR-TKI,和化疗，生存获益才能达到最大化；对,EGFR,突变阴性和未知的患者，化疗是一线治疗的首选,对晚期,NSCLC,鳞癌患者，化疗是治疗的首选,谢 谢！,