浅谈化学药品研发工作中存在的几个误区

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,浅谈化学药,品,品研发工作,中,中存在的几,个,个误区,-李眉,误区一:,知,知识产权,问,问题上陷入,被,被动性,药品注册管,理,理办法,第十一条,申,申请人应,当,当对所申请,注,注册的药物,或,或者使用的,处,处方工艺,等,等,提供在,中,中国的专利,及,及其权属状,态,态说明,并,提,提交对他人,的,的专利不构,成,成侵权的保,证,证书,承诺,对,对可能的侵,权,权后果负责.,第十二条,药,药品注册,申,申请批准后,发,发生专利权,纠,纠纷的,当,事,事人应当自,行,行协商解决,或者依照,有,有关法律,法,法规的规定,通过司法,机,机关或者专,利,利行政机关,解,解决.,实例：罗,格,格列酮,（,（浙江海,正,正药业集,团,团）,葛兰素史,克,克制药公,司,司的专利,发,发明（ZL98805686）于2003年7月2日,获,获中国知,识,识产权局,的,的授权，,其,其保护范,围,围覆盖所,有,有含罗格,列,列酮及其,所,所有药学,上,上可接受,形,形式的化,合,合物的药,物,物制剂。,12月9,日,日葛兰素,史,史克（中,国,国）公司,在,在“中国,医,医药报”,发,发表专利,声,声明：任,何,何单位或,个,个人未经,专,专利权人,许,许可，不,得,得为生产,经,经营目的,制,制造、使,用,用、销售,其,其专利产,品,品，或使,用,用其专利,方,方法以及,使,使用、销,售,售依照该,专,专利方法,直,直接获得,的,的产品。,对,对于违反,上,上述专利,法,法的侵权,行,行为，专,利,利权人将,采,采取一切,必,必要手段,维,维护其合,法,法利益。,实例：奥,美,美拉唑,瑞典阿斯,特,特拉（Astra,）,）公司,抗溃疡药,物,物(质子,泵,泵抑制剂),销售高峰,：,：60亿,美,美元,原批专利,于,于2001年过期,配方专利,于,于2005年过期,配方：,奥美拉唑,对,对酸敏感,与胃中的,酸,酸性环境,相,相隔离,分为三层,：,：,-,核,核心药物,-辅料中,有,有甘露醇,-一层碱,性,性物质,-外包肠,溶,溶衣,争议：,原批专利,于,于2001年期满,4家制药,企,企业于2001年,起,起开始生,产,产,阿斯特拉,公,公司 起,诉,诉这几家,公,公司侵犯,其,其配方专,利,利,2002,年,年美法庭,判,判决这4,家,家公司中,的,的3家停,止,止销售奥,美,美拉唑片,，,，但其中1家公司,不,不受限制,，,，因其所,采,采用的配,方,方不同,配方差异,：,：,此家公司,拥,拥有这种,新,新配方的,专,专利权,药物中间,的,的一层不,是,是碱性物,质,质,也不含甘,露,露醇,其新配方,的,的合理性,、,、稳定性,均,均得到验,证,证,实例：妥,泰,泰（Topamax）,杨森公司,研,研发，治,疗,疗癫痫症,，,，销售额,达,达7亿美,元,元,后发现具,有,有治疗肥,胖,胖的潜力,另一公司,采,采用新的,适,适应症和,新,新的晶型,获,获得了专,利,利权,知识产权,的,的新旧回,顾,顾,1980s,化学物质,合成工艺,2000s,药物作用,机,机制,临床适应,症,症,剂型,配方,不同的盐,类,类,不同的晶,型,型,包装,使用方法,（1）在,新,新药开发,立,立项时，,要,要注意检,索,索药品专,利,利等文献,，,，避免无,价,价值的重,复,复研究；,（2）在,进,进行新药,研,研发过程,中,中对有市,场,场前景的,成,成果要申,请,请专利保,护,护；,（3）对,于,于即将批,准,准上市的,药,药品，要,申,申请注册,商,商标；,（4）中,药,药可申请,中,中药品种,保,保护；,（5）商,标,标保护或,中,中药品种,保,保护期满,后,后，还可,申,申请续展,注,注册或延,长,长保护期,；,；,药品知识,产,产权保护,的,的策略,误区二:,复,复方制,剂,剂的组方,上,上缺乏合,理,理性,1.处方,中,中的组分,存,存在着配,伍,伍禁忌,例:,喹,喹诺,酮,酮类药物,非甾体,抗,抗炎药,喹诺酮类,药,药物的中,枢,枢神经系,统,统毒性是,由,由于它与GABA-A受体,结,结合,阻,断,断该受体,的,的天然配,基,基GABA的作用,从而导,致,致中枢兴,奋,奋.而当,非,非甾体抗,炎,炎药存在,时,时,喹诺,酮,酮类药物,抑,抑制GABA结合,作,作用的程,度,度可大大,加,加强.,2.未,充,充分关注,各,各活性组,分,分之间,作,作用的相,关,关性,例:,头,头孢类抗,生,生素-内酰胺,酶,酶抑制剂,国外内,酰,酰胺类复,方,方抗生素,上,上市情况,舒巴坦,阿莫西林,钠,钠舒巴坦,钠,钠（2:1）,头孢哌酮,舒,舒巴坦钠,（,（2:1,、,、1：1,）,）,他唑巴坦,哌拉西林,钠,钠他唑巴,坦,坦钠（8:1）,克拉维酸,阿莫西林,克,克拉维酸,钠,钠片（2:1、4:1、7:1）,阿,阿莫西林,克,克拉维酸,钠,钠咀嚼片,（,（4:1,、,、7:1,）,）阿莫,西,西林克拉,维,维酸钠颗,粒,粒剂（4:1、7:1）,阿,阿莫西林,克,克拉维酸,钠,钠ES-600（14:1,）,）,替卡西林,克,克拉维酸,（,（30:1）,国内内,酰,酰胺类复,方,方抗生素,上,上市情况,舒巴坦,阿莫西林,钠,钠舒巴坦,钠,钠,头孢哌酮,钠,钠舒巴坦,钠,钠,氨苄青霉,素,素舒巴坦,钠,钠,哌拉西林,钠,钠舒巴坦,钠,钠,美洛西林,钠,钠舒巴坦,钠,钠,他唑巴坦,哌拉西林,钠,钠他唑巴,坦,坦钠,克拉维酸,阿莫西林,克,克拉维酸,钾,钾,目前申报,内酰胺,类,类复方抗,生,生素的情,况,况,他唑巴坦,钠,钠,注射用头,孢,孢曲松钠/他唑巴,坦,坦钠,（,3：1、5：1）,注射用头,孢,孢噻肟钠/他唑巴,坦,坦钠,（,2：1、3：1、4：1、,5：1）,注射用头,孢,孢他啶/,他,他唑巴坦,钠,钠,（,2：1、3：1、4：1、,5：1）,注射用头,孢,孢哌酮/,他,他唑巴坦,钠,钠,（,4：1、8：1）,舒巴坦钠,注射用哌,拉,拉西林钠/舒巴坦,钠,钠,（,4：1）,注射用头,孢,孢他啶/,舒,舒巴坦钠,（,1：1）,注射用头,孢,孢哌酮/,舒,舒巴坦钠,（,4：1、8：1）,(1）开,发,发的前提,：,：解决单,药,药不稳定,及,及耐药的,问,问题。而,头,头孢类抗,生,生素仍为,重,重要的一,线,线抗菌药,物,物，所以,不,不应鼓励,开,开发复方,制,制剂。过,早,早使用酶,抑,抑制剂将,助,助长抗生,素,素滥用，,促,促进耐药,菌,菌株的产,生,生。,（,（2）,抗,抗生素与,酶,酶抑制剂,药,药代动力,学,学性质应,具,具有同步,性,性。,（,（3）,临,临床适应,症,症的定位,：,：对内,酰,酰胺类抗,生,生素单药,耐,耐药而对,抗,抗生素复,方,方敏感的,产,产内酰,胺,胺酶的致,病,病菌引起,的,的感染。,3.正确,处,处理“个,体,体化给药,”,”与联合,用,用药的关,系,系,例:,复,复方抗,高,高血压药,物,物,药审中心,自,自1992年至1999年,间,间共收审,抗,抗高血压,复,复方制剂23个，,分,分为四大,类,类：,（1）血,管,管紧张素,转,转化酶抑,制,制剂（ACEI）+利尿药,（,（2,）,）,受,体,体,阻,阻,滞,滞,剂,剂+,利,利,尿,尿,药,药,（3,）,）,受,体,体,阻,阻,滞,滞,剂,剂+,钙,钙,拮,拮,抗,抗,剂,剂,（,（4,）,）,血,血,管,管,紧,紧,张,张,素,素II,受,受,体,体,阻,阻,滞,滞,剂,剂+,利,利,尿,尿,剂,剂,关,于,于,对,对,治,治,疗,疗,高,高,血,血,压,压,的,的,复,复,方,方,药,药,物,物,的,的,组,组,方,方,原,原,则,则,(1),组,组,方,方,必,必,须,须,具,具,有,有,先,先,进,进,性,性,和,和,合,合,理,理,性,性,，,，,必,必,须,须,适,适,合,合,中,中,国,国,高,高,血,血,压,压,患,患,者,者,的,的,用,用,药,药,特,特,点,点,。,。(2),任,任,何,何,单,单,一,一,组,组,分,分,应,应,为,为,一,一,线,线,药,药,物,物,，,，,且,且,其,其,安,安,全,全,性,性,和,和,有,有,效,效,性,性,已,已,得,得,到,到,临,临,床,床,研,研,究,究,的,的,确,确,证,证,。,。(3),每,每,种,种,组,组,分,分,的,的,作,作,用,用,机,机,制,制,应,应,互,互,补,补,，,，,以,以,产,产,生,生,治,治,疗,疗,高,高,血,血,压,压,的,的,协,协,同,同,效,效,应,应,或,或,可,可,降,降,低,低,副,副,作,作,用,用,；,；,或,或,提,提,高,高,病,病,人,人,的,的,依,依,从,从,性,性,。,。(4),该,该,固,固,定,定,配,配,比,比,系,系,经,经,临,临,床,床,试,试,验,验,筛,筛,选,选,而,而,得,得,。,。,但,但,由,由,于,于,种,种,族,族,差,差,异,异,，,，,并,并,不,不,是,是,所,所,有,有,的,的,组,组,方,方,均,均,适,适,合,合,中,中,国,国,人,人,，,，,故,故,需,需,根,根,据,据,临,临,床,床,应,应,用,用,情,情,况,况,选,选,择,择,适,适,合,合,国,国,人,人,的,的,配,配,比,比,，,，,建,建,议,议,选,选,用,用,低,低,剂,剂,量,量,配,配,比,比,。,。,对现,有,有高,血,血压,的,的复,方,方药,物,物的,基,基,本,本评,价,价,（1,）,）组,方,方：,配,配伍,基,基本,合,合理,。,。但,应,应慎,重,重开,发,发含,噻,噻嗪,类,类利,尿,尿药,；,；,（2,）,）剂,量,量配,比,比：,选,选用,低,低剂,量,量配,比,比；,血管,紧,紧张,素,素转,化,化酶,抑,抑制,剂,剂（ACEI,）,）+,利,利尿,药,药:,依,依那,普,普利,10mg,，,，氢,氯,氯噻,嗪,嗪12.5mg,受,体,体阻,滞,滞剂+利,尿,尿药:,受,体,体阻,滞,滞剂,25mg,受,体,体阻,滞,滞剂+钙,拮,拮抗,剂,剂:,硝,硝苯,地,地平,：,：10mg,，,，阿,替,替洛,尔,尔：25mg,血管,紧,紧张,素,素II受,体,体阻,滞,滞剂+利,尿,尿剂,：,：,复,复方,缬,缬沙,坦,坦的,组,组方,、,、配,比,比基,本,本符,合,合要,求,求,误区,三,三:,剂,剂,型,型的,选,选择,上,上缺,乏,乏,择,择优,性,性,例:,抗,抗生,素,素,缓,缓控,释,释制,剂,剂;,抗生,素,素可,分,分为:浓,度,度依,赖,赖性,与,与时,间,间依,赖,赖性.,对于,浓,浓度,依,依赖,性,性的,抗,抗生,素,素药,效,效学,参,参数,为,为:AUC,0,-,24h,/MIC,和,和Cmax/MIC，,一,一般,要,要求,前,前者,大,大于,或,或等,于,于125,，,，后,者,者大,于,于或,等,等于10,，,，如,该,该类,抗,抗生,素,素被,开,开发,成,成为,缓,缓释,制,制剂,，,，药,效,效学,参,参数,即,即发,生,生变,化,化，,特,特别,是,是Cmax/MIC值,会,会降,低,低，,结,结果,可,可导,致,致疗,效,效降,低,低而,选,选择,性,性压,力,力增,大,大，,所,所以,该,该类,抗,抗生,素,素不,适,适宜,开,开发,成,成为,缓,缓释,制,制剂,。,。,抗生,素,素,局,局部,用,用药,制,制剂,(1)选,择,择局,部,部用,药,药的,抗,抗生,素,素应,有,有针,对,对性,，,，不,主,主张,选,选择,新,新开,发,发的,、,、尚,在,在一,线,线使,用,用的,全,全身,用,用抗,生,生素,可,选,选择,已,已不,是,是临,床,床上,主,主要,使,使用,的,的全,身,身用,抗,抗生,素,素，,或,或粘,膜,膜不