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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第八章 肾上腺素受体激动药,第一节 构效关系及分类,一.构效关系,基本结构 苯环,碳链,氨基,能与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样作用，,因其作用与交感神经兴奋相似，故有称拟交感胺类。,1.苯环,:,(1)若3，4上都有羟基，则是儿茶酚胺，如NA、AD、DA、ISP，它们外周作用强，中枢作用弱，作用时间短；,(2)苯环4位碳上无羟基，则外周作用，作用时间，如间羟胺、苯肾上腺素；,(3)苯环无羟基，外周作用 ，中枢作用 。,2.碳链,：,C上的H被甲基取代，可阻碍MAO氧化，作用时间，并可促进递质释放，如间羟胺、麻黄碱；,二.分类,1.按化构分 儿茶酚胺类：NA、AD、ISP、DA,非儿茶酚胺类：麻黄碱、间羟胺,2.按作用方式分 直接：NA、AD、ISP,间接：促进递质释放 酪胺,两者兼有：麻黄碱、间羟胺,3.氨基,上,H被取代，则药物对 受体的选择性发生改变，,取代基从甲基到叔丁基，对受体作用逐渐 ，对受体作用逐渐 。,3.按受体选择性分,（1）激动药：,1,2,激动药：NA、,1,激动药：苯肾上腺素,2,激动药：可乐定,（2）激动药：,AD、DA,（3）激动药：,1,2,激动药：ISP,1,激动药：多巴酚丁胺,2,激动药：沙丁胺醇,三.儿茶酚胺的体内过程,1.吸收：,口服易被破坏。NA皮下或肌注产生剧烈血收缩，应静滴，AD皮下或肌注吸收较快，ISP可经粘膜吸收，可有气雾剂、舌下含服，DA一般静滴。,2.分布：,静滴3H-NA后很快消失，分布去甲肾上腺素神经支配的器官，本类药物不易通过BBB。,3.摄取：,可被摄取1和摄取2所摄取,。,4.代谢：,灭活酶COMT、MAO,5.排泄：,代谢物经肾排泄。,第二节,受体激动药,肾上腺素(adrenaline,AD,epinephrine),（一）药理作用（+）,1,2,1,2,1.心脏,（+）,1,-R,Hr 传导 收缩,有利：每搏、分心输出量,不利：心肌耗氧量 易致心律失常,2.血管,（+）,1,-R 皮肤、粘膜血管收缩,（+）,2,-R 冠脉、骨骼肌血管舒张,3.血压,：,（+）,1,-,R SP,治疗量,1,作用与,2,作用抵消 DP变化不大。,大量血管以收缩为主 SP、DP均,肾素分泌 （+）肾脏,1,-R RAAS,肾血流量,单次注射血压呈双相反应,4.平滑肌,：（,+）支气管,2,-R 支气管扩张,支气管,（+）肥大细胞,2,-R 组胺释放,（+）粘膜下血管,1,-R 水肿,子宫 （+）,2,-R 舒张,5.代谢：机体代谢增加,耗氧量增加2030%,血糖 （肝糖原分解，抑制胰岛素释放）,游离脂肪酸 （激活甘油三酯酶）,（二）临床应用,1.心脏骤停,2.过敏性休克,首选,稳定肥大细胞,（+）,1,-R Hr 心缩力 BP,（+）,1,-R 外周阻力,粘膜血管收缩 解除呼吸困难,（+）,2,-R 支气管扩张,3.支气管哮喘,仅用于急性发作,4.与局麻药配伍和局部止血,比例1:250,000,（三）不良反应,心律失常，血压增高等,禁忌症；高血压、器质性心脏病、糖尿病、甲亢,多巴胺（dopamine）,（一）药理作用 ,1,1,D,1,受体,1.心脏,（+）,1,-R 心缩力 心输出量,治疗量 Hr 变化不大；大量Hr,2.对血管和血压,（+）,1,-R 血管收缩 外周阻力不变,（+）D,1,-R 肾、肠系膜血管舒张,血压,（+）,1,-R SP,外周阻力不变 DP不变或略,3.肾脏改善肾功能,扩张肾血管,排钠利尿,（二）临床应用,1.抗休克,对伴心缩力减弱及尿量减少者疗效较好,2.急性肾功能不全,常与利尿药合用,（三）不良反应,较少,剂量过大可出现心律失常等，甚至肾功能下降。,麻黄碱（ephedrine）,与AD相似（+）,1,2,1,2,与AD相比的特点：,1.性质稳定，可口服,2.作用弱而持久，作用机制 直接 (+)受体,间接 促进释放NA,3.可通过BBB，中枢作用 失眠,4.反复使用可产生快速耐受性,5.临床应用,（1）支气管哮喘,（2）鼻塞,（3）防治某些低血压状态,（4）缓解荨麻疹和血管神经性水肿,第三节 受体激动药,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,（一）药理作用,（+）,1,2,1,1.血管,（+）,1,-R，使几乎全身A、V收缩，皮肤、粘膜血管最明显，肾血管其次，仅冠状血管舒张。,（+）,2,-R（突触前膜）负反馈，以调节过剧的血管收缩。,一.,1,2,受体激动药,2.心脏,（+）,1,-R，Hr 传导 收缩,整体情况下，BP 交感张力 Hr,3.血压：,小量时SP,DP,大量时血管强烈收缩 DP 脉压,4.其他,对机体代谢影响较弱，大量时血糖,（二）临床应用,1.休克(早期）,2.药物中毒低血压 氯丙嗪,3.上消化道出血 口服,（三）不良反应,1.局部组织缺血坏死,2.急性肾功能衰竭 用药期间尿量25ml/h,间羟胺(metaraminol,aramine),与NA比较，特点：,1.收缩血管较NA弱而持久。,机制：直接作用,间接 促进神经末梢释放NA,2.对肾血管收缩较弱,3.可作为NA的代用品,二.,1,受体激动药,去氧肾上腺素（phenylephrine）和氧甲明（methoxamine）,特点：,1.（+）,1,-R 收缩全身血管作用较NA弱，但收缩肾血管较NA强。,2.（+）瞳孔扩大肌,1,-R 瞳孔扩大，且对眼压影响不大。,三.,2,受体激动药,中枢,2,受体激动药,可乐定（clonodine),第四节,受体激动药,一.,1,2,受体激动药,异丙肾上腺素,（isoprenaline）,（一）药理作用（+）,1,2,1.心脏：,（+）,1,Hr 收缩力 心律失常,传导,2.血管和血压：,（+）,1,SP,（+）,2,冠状血管舒张 DP,骨骼肌血管舒张,3.支气管：,（+）,2,支气管扩张,无（+）,1,无消除粘膜水肿,4.其他：,组织耗氧 血糖 FFA,（二）临床应用,1.支气管哮喘,2.房室传导阻滞,、,3.心脏骤停,（三）不良反应和注意事项,心悸、头晕（缺氧）,注意：,剂量不宜过大；,禁用于冠心病、心肌炎、甲亢。,NA AD ISP,兴奋受体,1,2,1,1,2,1,2,1,2,作用,心脏,血管,血压,支气管,代谢,临床应用,不良反应,二.选择性,受体激动药,1,激动药,多巴酚丁胺（dobutamine）,（+）,1,（+）,2,与ISP比较:心缩力 Hr,外周阻力变化不大,临床应用：心衰（低排量）,2,激动药沙丁胺醇,（+）,2,1,舒张支气管,临床应用：平喘,第九章 肾上腺素受体拮抗药 （adrenoceptor antagonists）,能拮抗肾上腺素受体而拮抗NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的交感张力。,分类：,受体拮抗药：酚妥拉明,受体拮抗药：拉贝洛尔,受体拮抗药：普萘洛尔,第一节,受体拮抗药,能选择性地与受体结合，其本身不激动或少激动肾上腺素受体，却能妨碍NA与受体结合。从而产生抗肾上腺素作用。,本类药物能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称,“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）,（,1）先用（-）-R，再用AD，则收缩血管作用被取消，仅表现-R舒张血管作用，出现BP不升反下降。（肾上腺素作用翻转）,（2）先用（-）-R，再用NA，它们只取消或减弱升压效应而无“翻转作用”。,（3）先用（-）-R，再用ISP，无影响。,受体拮抗药,1,2,受体拮抗药：,酚妥拉明,1,受体拮抗药：,哌唑嗪,2,受体拮抗药：,育亨宾,1,2,受体拮抗药,短效,：,酚妥拉明、妥拉苏林,长效：,酚苄明,酚妥拉明(phentolamine,regitine)和妥拉苏林(tolazoline),药理作用：,竞争性地拮抗,1,2,受体,1.血管（-）,1,血管舒张 BP,肺A舒张 肺A,2.心脏（+）心 Hr 心缩力,原因：1）BP 交感张力,2）（-）突触前膜,2,末梢释放NA,3.其他 拟胆碱作用 胃肠平滑肌 溃疡,组胺释放 胃酸分泌,体内过程,口服生物利用度低，肌肉注射作用时间3045分钟，常用静脉给药,临床应用,1.用于外周血管痉挛性疾病 如雷氏征,2.去甲肾上腺素外漏时，可作浸润注射，以免局部坏死。,3.嗜铬细胞瘤所致血压过高、突然停用可乐定等引起血压过高。,4休克 心搏出量 血管舒张 解除微循环障碍,5其他 CHF 肺动脉高压等,不良反应,低血压,诱发心率加快、心绞痛、心律失常。,注意：,心率过快，冠心病、心肌缺氧者慎用,溃疡患者慎用,长效类,酚苄明（phenoxybenzamine）,与受体形成牢固的共价键，不易解离，在离体实验中，加入高浓度的NA，也难与之竞争，可降低受体对NA的反应性，为非竞争性拮抗。,与酚妥拉明比较的特点,作用相似，但起效缓慢且作用强大而持久。因其进入体内后其分子中的氯乙胺必须变成乙撑亚胺，才能与受体结合。,临床应用（1）血管痉挛性疾病；（2）休克；（3）嗜铬细胞瘤。,不良反应及注意事项与酚妥拉明相似,第二节,受体,拮抗,药,能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素激动药竞争受体，从而拮抗,1,型拟肾上腺素的作用。,非选择性受体拮抗药：,普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛,尔、噻吗洛尔,选择性,1,受体拮抗药：,美托洛尔、阿替洛尔、艾司,洛尔、醋丁洛尔,有内在活性受体拮抗药：,吲哚洛尔、醋丁洛尔,无内在活性受体拮抗药：,普萘洛尔、纳多洛尔、美托洛,尔,体内过程,生物利用度差异较大。普萘洛尔、美托洛尔口服易吸收但生物利用度低。,脂溶性高的药物主要在肝脏代谢；脂溶性低的药物主要以原形从肾脏排泄。,临床应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始，直至最适当的剂量。,药理作用,-R,拮抗,作用,（1）心 （-）,1,-R Hr,心缩力,心传导,（2）血管（-）,2,-R 血管收缩 外周阻力,肝、骨骼肌、肾血管收缩 血流量,冠状血管收缩 血流量,（3）支气管（-）,2,-R 支气管痉挛,（4）代谢（-）,1,2,R FFA,拮抗NA的升血糖作用,普萘洛尔不影响正常血糖,（5）肾素（-）肾,1,R 肾素分泌,内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA),ISA较强的药物其对心脏的抑制作用和收缩支气管的作用较弱。,膜稳定作用,降低细胞膜对离子的通透性所致,其他,抑制血小板聚集,降低眼压 （-）房水产生,（-）肌肉震颤,临床应用,心律失常,心绞痛和心肌梗死,高血压,充血性心力衰竭,其他,甲亢,偏头痛、肌肉震颤、门脉高压,青光眼,不良反应及禁忌症,心血管反应 对心脏的抑制,加重血管痉挛性疾病,诱发或加重支气管哮喘,反跳现象,其他,禁忌症：严重心功能不全、窦性心动过缓、严重传导阻滞、支气管哮喘,普萘洛尔（propranolol,心得安）,体内过程：,口服可吸收，首关消除6070%，生物利用度差异大，C,max,可相差20倍，使用时应剂量个体化。,药理作用：,（+）,1,2,R，无内在活性,临床应用：,心律失常、心绞痛、高血压、甲亢,纳多洛尔（nadolol）,与普萘洛尔相似，作用强且持久，无拟交感活性无膜稳定作用。,噻吗洛尔(timolol),阻断-R作用最强，无拟交感活性无膜稳定作用，临床用于青光眼。,吲哚洛尔（pindolol）,（-）,1,2,R作用强于普萘洛尔，具有较强的拟交感活性。,美托洛尔（metoprolol）和阿替洛尔（atenolol）,对,1,-R具有选择性阻断作用，对,2,-R阻断作用较弱，故对支气管收缩作用较小。,第三节,受体拮抗药,拉贝洛尔（labetolol）,作用：（-）,1,2,（-）,1,无（-）,1,作用，（-）510（-）。,作用温和，主要治疗高血压。,
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