低分子肝素应用现状与选择课件

Complications of Catheterization,Cardiovascular Intervention,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究,依诺肝素临床研究,达肝素临床研究,不同,LMWH,之间的对照研究,新型抗凝药物,-,磺达肝素,LMWH,应用现状与选择,FRAX.I.S.,研究比较,速碧林,与,UFH,对,UA/NSTEMI,的疗效,第1组,第2组,第3组,4 周,3 个月,临床评估,6 天 2,MI,死亡,PTCA,CABG,安全性,14天,输注肝素,输注速碧林,输注速碧林,第二阶段,输注肝素,IV ：,以,aPTT,调节,速碧林,SC,86 anti-Xa IU/kg bid,询问,第三阶段,第一阶段,临床评估,临床评估,临床评估,速碧林,SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+ 阿司匹林剂量加到,325,mg/d,+阿司匹林剂量加到,325,mg/d,+阿司匹林剂量加到,325,mg/d,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者,随机分组,14天复合终点：心源性死亡 +,MI+,难治性心绞痛或,UA,再发,FRAX.I.S 6,天组*,:,复合终点,速碧林,0.1,ml/10kg bid,与“金标准”,UFH,疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,p=ns,*),A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,UFH,速碧林,6D,速碧林,与,UFH,最佳治疗疗效相当,速碧林,与,UFH,最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S 6,天组*,:,死亡或,MI,的硬终点,第6天时96.9% 的患者没有发生,MI,或死亡,3,1,3,1,4,5,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*),A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,UFH,速碧林,6D,FRAX.I.S 6,天组,:,严重出血,第6天时99.3% 的患者没有发生出血,1,0.7,1.6,1.5,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*),A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding,p=ns,UFH,速碧林,6D,速碧林,至少与,UFH,最佳治疗同样安全,速碧林临床研究,依诺肝素临床研究,达肝素临床研究,不同,LMWH,之间的对照研究,新型抗凝药物,-,磺达肝素,LMWH,应用现状与选择,大家应该也有点累了，稍作休息,大家有疑问的，可以询问和交流,SYNERGY,研究设计,至少满足,2,个条件,:,年龄,60,ST, (,不稳定,),或 ,CK-MB,或肌钙蛋白,(+),依诺肝素,IV UFH,主要终点,: 30,天时死亡或,MI,事件,高风险,ACS,患者,随机,(n = 10,000),早期介入治疗策略,其它治疗参照,AHA/ACC Guidelines,(ASA,-blocker, ACE,氯吡格雷, GP IIb/IIIa),60 U/kg, 12 U/kg/hr,(aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54,Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,1.00,HR=0.96 (0.86-1.06),0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡,/,心梗率,随机入组天数,UFH (aPTT 50-70 sec),依诺肝素,1 mg/kg s.c. bid,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54,Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对,10,027,例具有高风险心肌缺血并发症的,UA/NSTEMI,患者,给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY,研究表明依诺肝素对死亡或,MI,事件影响与,UFH,一致,依诺肝素,UFH (n=4993) (n=4985)P value%,GUSTO,严重事件,2.72.20.08,TIMI,严重出血,- clinical: 9.17.60.008,CABG,相关,6.85.90.08,非,CABG,相关,2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001,输血,17.016.00.16,颅内出血, 0.1 0.1NS,* H/H:,血红蛋白 和或,红细胞压积,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54,Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对,10,027,例具有高风险心肌缺血并发症的,UA/NSTEMI,患者,给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY,研究中依诺肝素增加了,TIMI,严重出血事件风险,TIMI25,研究对比依诺肝素与,UFH,疗效,STEMI ,48 h,依诺肝素, 75,岁,: No bolussc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC,),双盲,30,天 主要疗效终点,:,死亡,/MI,主要的安全性终点,: TIMI,严重出血,ASA,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,与,UFH,相比依诺肝素显著降低主要终点事件,(,死亡或非致命性,MI),相对风险,17,相对风险,: 0.83,(0.770.90),p0.0001,依诺肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件,(%),相对风险,: 0.90,(0.801.01)p=0.08,相对风险,: 0.77,(0.71 0.85)p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,2,8,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,UFH,依诺肝素,%,事件,严重出血,(,致死,+,非致死,),颅内出血,ARD 0.7%RR 1.53P10min,，,24,小时内发作次数,2,次）,速碧林与依诺肝素的对照研究,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,比较速碧林和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率,*,：,P=NS,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,n=32,n=36,速碧林和依诺肝素,对心脏事件的疗效无显著性差异,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性,MI,再发心绞痛,死亡,中风,紧急血管重建,主要心血管事件总数,发生率（）,速碧林组,依诺肝素组,依诺肝素组,（,n=643),速碧林组,(n=628),依诺肝素,4000IU(40mg) qd,随机分组,速碧林,2850IU(0.3ml) qd,用药,92,天,主要有效性终点为第,12,天混合,DVT,、有症状,DVT,或,PE,的发生率；主要安全性终点为严重出血,比较速碧林,(0.3ml),和依诺肝素,(40 mg),预防结直肠癌术后患者静脉血栓的,疗效和安全性研究,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,速碧林,(0.3ml,qd),预防,VTE,疗效优于依诺肝素,(40mg,qd),比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状,VTE,的发生率,*,：,p=0.01,有症状,VTE,包括肺栓塞,*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,7.3,11.5,0,2,4,6,8,10,12,14,速碧林组,依诺肝素组,发生率（）,速碧林,(0.3ml,qd),的出血发生率低于依诺肝素,(40mg,qd),比较速碧林和依诺肝素组,患者出血的发生率（第,12,天）,*,：,p=0.0012,*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,肝素诱导的血小板减少性紫癜,(HIT),肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对,HIT,这种潜在的不良事件的认识严重不足,美国每年有,500,万患者接受肝素治疗，,HIT,的发生率为,1-5%,，即有,10,万人发生,HIT,，还有,2-5,万人发生血栓性并发症,许多发生,HIT,的患者没有得到及时诊断,肝素诱导的血小板减少症,(HIT),的作用机理,免疫球蛋白,G,抗体,(IgG),肝素,血小板因子,4,(PF4),Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006,( 1-2);50-7,免疫复合物与,血小板,Fc,受体结合,血小板减少症,血栓,免疫复合物,(PF4-,肝素,-IgG),血小板激活,血小板聚集,凝血系统激活,HIT,诊断标准,血小板计数从基线水平降低,50%,，可有也可无血栓性并发症,典型症状出现在使用肝素后,5-14,天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生,HIT,风险相当,1,型,HIT,表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后,4,天内。,1,型,HIT,通常没有症状，并可逆转,2,型,HIT,严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后,4-14,天，但也可早至,12,小时。,2,型,HIT,通常有血栓性并发症,目前,PCI,患者通常是早期出院，结果给诊断,HIT,带来很大困难。许多接受肝素治疗的,CAD,患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别,速碧林临床研究,依诺肝素临床研究,达肝素临床研究,LMWH,与,UFH,的荟萃分析研究,不同,LMWH,之间的对照研究,新型抗凝药物,-,磺达肝素,LMWH,应用现状与选择,磺达肝素,商品名：安卓,预防,VTE,适应症已获中国,SFDA,批准，,2008,年下半年上市,ACS,适应症,2007,年欧洲获得批准，,2009,年,8,月中国获批,IIa,IIa,II,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,Xa,AT,AT,磺达肝素,Xa,Xa,抗凝血酶,磺达肝素：第一个,Xa,因子抑制剂,Adapted with permission from,Adapted with permission from,Turpie,Turpie,AGG,AGG,et al.,et al.,N,N,En,En,gl,gl,J Med.,J Med.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,凝血酶,NSTE ACS,患者，胸部不适,60,岁，,ST,段,，心肌坏死标志物,磺达肝素,OASIS5,研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、,GP IIb/IIIa,抑制剂,根据当地实际情况制定导管,/PCI,计划,随机分组,依诺肝素,1 mg/kg sc,每日,2,次,主要终点：,疗效：,第,9,天死亡、,MI,、难治性心肌缺血,(RI),安全性：,第,9,天严重出血,风险获益：,第,9,天死亡、,MI,、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在,30,天和,6,个月,分别,观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI 6 h,，,IV UFH,同时用,IIb/IIIa,抑制剂,65 U/kg,不用,IIb/IIIa,抑制剂,100 U/kg,PCI 6 h,：,IV,磺达肝素,2.5 mg,同时用,:,以及,5.0 mg,不用,IIb/IIIa,抑制剂,排除,年龄, 21,岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中, 3 mg/dL/265,umol,/L,N=20,000,2.5 mg sc,每日,1,次,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比,0.53,95% CI 0.45-0.62,P0.00001,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5,研究治疗,9,天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险,48%,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比,0.83,95% CI 0.71-0.97,P=0.022,依诺肝素,磺达肝素,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,OASIS5,研究治疗,30,天死亡事件,磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点,17%,磺达肝素,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS,6,12,092 STEMI,患者,12,小时 内症状发作,随机,标准治疗,磺达肝素明显降低,30,天的死亡及再梗死率,UFH,或 空白对照,磺达肝素,HR: 0.86,95% CI: 0.77-0.96,p=0.008,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0.16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,累积危险率,天,磺达肝素: 9.7% (585,事件,),UFH,或 空白对照,: 11.2% (677,事件,),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,0,0.002,0.004,0.006,0.008,0.010,0.012,0.014,0.016,HR: 0.79,(95% CI: 0.58-1.09),p=0.15,累积危险率,天,0,3,6,9,12,30,15,18,21,24,27,UFH,或 空白对照,磺达肝素,磺达肝素: 1.0% (61,事件,),UFH,或 空白对照,: 1.3% (79,事件,),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,磺达肝素并没有增加,30,天严重出血事件发生,磺达肝素的优势与局限,获益明确优于依诺肝素,出血和缺血的相对风险显著降低,填补治疗建议中的空白,单用有导管血栓风险，,PCI,术中应与,UFH,合用,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素,磺达肝癸钠,蛋白、内皮细胞、巨噬细胞,高 低 无,生物利用度(,SC) 15-30% 90% 100%,激活血小板 强 弱 无,血小板4因子中和 强 弱 无,肝素诱导的血小板减少症（,HIT) 1% 0.1% 0%,监测抗凝活性 常规 非常规 不需要,根据体重调整 需要 需要 不需要,骨质疏松症 高 低 无,清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏,半衰期（,SC) 2h 3-5h 17h,鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,