肿瘤免疫微环境与放射治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,2016/8/26,#,肿瘤免疫微环境与放射治疗,华中科技大学协和医院肿瘤中心,伍,钢,2016,年,8,月,2,7,日长春,Kalbasi A,et al.J Clin Invet,2015,123:2756-2763,免疫逃逸：,肿瘤细胞发生更,多的突变导致不可控性生长、侵袭、转移,免疫平衡：,免疫表型发生,转化的肿瘤细胞,能逃避,CTLs,的杀伤,免疫清除：,肿瘤细胞被,CD8+CTLs,特异性识别，通过细胞,毒性机制对其杀伤,肿瘤,与,免疫,免疫与肿瘤的关系,对肿瘤生长具有调控功能的免疫细胞,与肿瘤相关的免疫细胞有,T,细胞（,T,效应,、,T,辅助,、,T,调节,）、,NK,细胞,、巨噬细胞（,M,1,、,M,2,）、髓源性抑制细胞（,MDSC,）、,DC,细胞,等,Kalbasi,A,et al.J Clin Invet,2015,123:2756-,2763,Van de Burg SH,et al.Nature Rev Cancer,2016,16:219-233,抑瘤效应：,T,效应,、,T,辅助,、,NK,、,DC,、,M,1,细胞,促瘤效应：,T,调节、,M,2,、,MDSC,Native,NK ceii,对肿瘤生长具调控作用的,免疫分子,除图中给出的免疫分子外，目前发现补体片段如,C3a,、,C5a,等也介入了放疗引起的免疫反应,Barker,et al,.,Nature Reviews Cancer,.2015,15:409-,425,Immunity,2015,，,42,767,777,肿瘤逃避和抑制免疫系统的机制,抑制肿瘤抗原的递呈,免疫细胞活性异常调节,分泌免疫抑制因子,募集免疫抑制细胞,Pennock GK.et al.The Oncologist,，,2015;20:812822.,谷氨酰胺代谢,脂质代谢,糖代谢,Warburg,效应：即使供氧充足，肿瘤细胞不依赖线粒体内的氧化磷酸化（,OXPHOS,）供能，而选择糖酵解途径作为主要产能方式,谷氨酰胺代谢增强：肿瘤的“必需氨基酸”,脂质代谢增强：肿瘤细胞高表达单酰基甘油脂肪酶（,MAGL,），促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，调节脂肪酸代谢网络促进癌症的发生,肿瘤抑制免疫系统,的,机制代谢改变,最终引起包括,T,细胞在内的所有免疫细胞的代谢,发生重塑,TME,中,T,细胞的代谢重塑,细胞外氨基酸，乳酸堆积，饥饿,AMPK TCR,表达,，糖酵解,效应,T,细胞,AMPK ,糖酵解，,OXPHOSP,，,FAO,，肿瘤微环境中因子（,TGF-,，,IL-10,）,Treg,细胞,代谢改变影响,T,细胞的分化类型免疫抑制，肿瘤生长,Biswas SK,Immunity,2015,43:435-449,肿瘤微环境中的免疫细胞代谢重塑,效应,T,细胞是抗肿瘤免疫的“特种兵”,Pennock GK.The Oncologist,2015,20:812-822,肿瘤细胞释放肿瘤抗原,肿瘤抗原递呈给,T,细胞,效应,T,细胞识别肿瘤,Ag,T,细胞杀灭肿瘤,T,细胞被激活，并增殖分化成效应,T,细胞和记忆,T,细胞,肿瘤微环境对效应,T,细胞的调,控,抑制与阻遏,限制,T,细胞迁移：,TME,将,T,细胞限制在肿瘤基质中，,TME,血管排斥,T,细胞进入循环，,减少其在肿瘤细胞周围募集,诱导,T,细胞凋亡：,TME,中,IDO,、,PD-,L1,、,单核细胞产物,FasL,、,TNF-,a,等可引起,T,细胞凋亡和耗竭,降低,T,细胞增殖：,TME,中乏氧等可使,DCs,免疫耐受，调控,CD8,+,T,细胞增殖能力下降或丧失,阻碍,T,细胞致敏,：,TME,常降,低,CTL,浸润,能力,，抑制,CTL,活性，导致肿瘤免疫赦免,Joyce JA,et al.Science,2015,348:74-80,肿瘤特异性,T,细胞在肿瘤形成早期即功能异常？,动物实验提示：,Schietinger A et al.,Immunity,2016,45:389-401,肿瘤特异性,T,细胞在肿瘤形成前期和早期就已功能异常,这种功能异常初始可逆，后期,不可逆,持续的抗原接触导致了,T,细胞功能异常，与微环境因素无关,前期和早期肿瘤病灶中功能异常的,T,细胞类似于人类肿瘤后期肿瘤激活的,T,细胞,放疗对肿瘤微环境（,TME,）,产生的影响,Fig.,Radiation effects on the TME.,Barker,et al,.,Nature Reviews Cancer,.2015,15:409-425,肿,瘤,血管,癌巢组织,免疫,系统,致血管内皮细胞损伤,诱导肿瘤血管新生,破坏肿瘤细胞，致其应急反应,激活肿瘤相关成纤维细（,CAF,）,树突细胞（,DCs,）,自然杀伤细胞,（,NK,）,激活调节,性,T,细胞（,T,Reg,）,肿瘤相关巨噬细胞（,TAM,）,激活髓,源性抑制细胞（,MDSC,）,三者均与放疗抵抗和肿瘤复发相关，,CAF,还与组织纤维化关联,放疗对免疫功能的主要影响双向,免疫,原性,细胞,死亡,免疫,耐受,放疗引起肿瘤细胞损伤并导致细胞应激,导致损伤相关模式分子（,DAMP,）,反应,DAMP,激活多种模式识别受体（,PRR,）,T,reg,通过释放,CTLA4,抑制,CD8+,细胞激,活,激活,DC/NK/,巨噬细胞,/T,细胞，杀伤肿瘤细胞,Barker,et al,.,Nature Reviews Cancer,.2015,15:409-425,免疫原性细胞死亡和免疫耐受,放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制,Kalbasi A,et al.J Clin Inv,2015,123:2756-2763,放疗诱导,DAMPs,等释放，活化,DCs,为初始,T,细胞提供共刺激,信号，交叉激,活,CTLs,放疗使,CRT,转移到细胞表面，增强肿瘤抗原,MHC-1,交叉提成作用,被交叉激活的,CTLs,，诱导肿瘤细胞发生免疫细胞,死亡,免疫原性细胞死亡,（,ICD,）：,特定化学药物或放射治疗时,，肿瘤细胞释放,DAMPs,，,由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发,CTLs,介导,的肿瘤细胞杀伤效应,放疗引起肿瘤免疫抑制的可能机制,CTLs,细胞毒性,T,淋巴细胞,Kalbasi A,et al.J Clin Inv,2015,123:2756-2763,MHC,-1,表,达下调,肿瘤新生血管异常,，乏氧诱导,HIF-1,，生成,SDF-1,，后者趋化,MDSCs,和,TAMs,，释放大量炎症,因子,MDSCs,和,TAMs,分泌细胞因子，抑制,DCs,，,共刺激下调，同时激活,Tregs,，抑制,CTLs,此外，还可通过,TGF-,ROS,RNI,等消耗,L-,精氨酸抑制,CTLs,肿瘤细胞表达,PD-L1,和,PD-L2,，通过,PD-1,受体抑制,CTLs,功能,运用正性调节,：,过继细胞疗法,ACT,再次激活,T,细胞抗肿瘤效应,抑制负性调节：,抑制免疫系统负性调节，如,TGF,免疫检查点抑制剂,，,anti,-CLTA-4 anti-PD-1,肿瘤抑制,体外扩增,T,细胞回输,抗肿瘤,T,细胞再活化,免疫系统负,性调节,免疫检查点,对策：利用正性调节，抑制负性调节,Demaria S et al.JAMA,ONCOLOGY,2015,，,8,放疗协同免疫治疗,的,机制,射线致细胞死亡,DC,提呈,抗原,T,细胞识别肿瘤,Ag,产生抗肿,瘤,T,细胞,射线致细胞死亡,激活炎症信号,释放特异,性,Ag,激活固有免疫,激活特异免疫答,T,细胞为主,DC,/,NK/M1,Demaria S et al.JAMA,ONCOLOGY,2015,，,8,放疗可,改善,T,细胞抑制,/,阻遏状态,正向,：,-,重组肿瘤相关的巨噬细胞,使,血管正常化,-,趋化,因子,，效应,T,细胞,募集,-,提高肿瘤细胞,MHC1,、,FAS,受,体表达,Demaria S et al.JAMA,ONCOLOGY,2015,，,8,负向：,-,放疗也可以上调,PD-L1,抗,PD-L1,治疗依据,放疗增强肿瘤抗原的交互递呈，激活,T,细胞,Sharabi AB,et al.,Lancet Oncol,2015,16:e498-509,电离辐射诱导的危险信号增强,DC,细胞介导的抗原递呈，,使,CD8T,细胞激活和增值,在缺乏危险信号时，肿瘤抗原递呈是受限或致耐受性的,放疗联合免疫治疗,的策略因瘤而异,潜在靶点,：,根据肿瘤免疫表型分为,免疫阻斥型,（,immune exclusion,）,增加,T,细胞募,T,细胞浸润作用受阻，致肿瘤组织中参与免疫调节的,T,细胞减,免疫,抑制型,（,immune suppression,）,增强,T,细胞,活化,T,细胞活化功能受到,抑制,免疫检查点,抑制免疫功能 免疫应答不足,/T,细胞耗竭，,抑,制免疫检查点,例如,CTLA-4,、,PD-1,Demaria S et al.JAMA,ONCOLOGY,2015,，,8,免疫阻斥型,:T,细胞浸润作用受阻,，,致肿瘤组织中参与免疫调节,的,T,细胞减少,免疫阻斥,原因：,血管异常、,DC,缺失、趋化因子,，致,T,细胞募集,放疗影响：,血管正常化、趋化因子,等使肿,瘤中效应,T,细胞聚集,免疫靶点：,促肿瘤抗原提呈回输效应,细胞,、共刺激,分子,Demaria S et al.JAMA,ONCOLOGY,2015,，,8,-PD-L1,阻断剂,通过抑制肿瘤细胞免疫逃逸,发挥作用,-,而临床实验表明此疗法对大多病人无效，肿瘤不敏感或耐药的机制是什么？如何克服？,PD-1/PD-L1,阻断剂抗肿瘤的机制,Haidong Tang,et al.Cancer,Cell,2016,29,:,285,296,-,实验发现：大量,T,细胞浸润对于,PD-L1,阻断疗法治疗肿瘤有着很重要的作用,-,对于,PD-L1,阻断疗法阳性的,EGFR+,肿瘤，使用,LIGHT,与抗,EGFR,抗体的融合蛋白可以增加肿瘤中,T,细胞浸润，从而改善检查点阻断疗法耐药性,Haidong Tang,et al.Cancer,Cell,2016,29,:,285,296,Facilitating T Cell Infiltration in Tumor Microenvironment Overcomes Resistance to PD-L1 Blockade,肿瘤组织中,T,细胞浸润贫乏的机制,Weiping Zou,et al.Science Translation Medicine,2016,8:328,B-,链蛋白信号的激活和,T,H,1,型细胞因子,CXCL,9、,CXCL10,的沉默，致肿瘤,CD8,+,T,细胞浸润贫乏，反之则,T,细胞浸润增加,3.,策略：放疗联合免疫治疗的潜在靶点,免疫,抑制型,:T,细胞活化功能受到抑制,免疫抑制,原因：,DC,耐受,、,抗原性减弱、,负向调,节,因子高表达致,T,细胞活化,放疗影响：,抗原提呈,、清除,肿瘤原位疫苗,免疫疗法,：,杀伤位点激动剂,回输效应细胞和共,刺激,分子,抑制,/,拮抗负性调节位点,TLR7,激动剂,+,放疗：,NCT01421017,TGF-,阻滞剂,+,放疗：,NCT01401062,Demaria S et al.JAMA,ONCOLOGY,2015,，,8,免疫检查点抑制剂：抗,CTLA-4,局部放疗联合抗,CTLA-4,肿瘤抗原提呈,趋化因子上调,抗原清除能力,放疗远位效应,Demaria S et al.JAMA,ONCOLOGY,2015,，,8,伊匹单抗可封闭,CTLA-4,，解除其对,T,细胞的抑制，致肿瘤缓,解,-,放射治疗诱导急性炎症反应及免疫原性细胞死亡，,-,形成促进抗肿瘤免疫微环境,-,肿瘤,原位疫苗,V,acci