传出神经系统药物概论

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第五章传出神经系统药理概论,第一节 概述,传出神经系统分类,1）按解剖学分类,自主神经系统（植物神经）,运动神经系统,交感神经,副交感神经,2）按递质分类,胆碱能神经（释放Ach）,去甲肾上腺能神经（释放NA),胆碱能受体,去甲肾上腺能受体,3）按受体分类,M,N,M,1,M,2,M,3,M,4,M,5,N,1,:,神经节受体,（N,N,),N,2,：,骨骼肌受体,（N,M,),a,a,1,a,2,1,2,两种分类的相互关系,胆碱能神经包括,:,全部交感神经/副交感神经节前纤维,副交感神经节后纤维,部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经、,支配肾上腺髓质的交感神经,运动神经,肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维,ACh,交感神经,N,M,肾上,腺髓,质,副交感神经,运动神经,N,1,ACh,a,受体,Adr,M,N,N,ACh,ACh,NE,交感神经,ACh,a,绝大部分,ACh,心肌,平滑肌,腺体,N,1,N,1,心肌,平滑肌,腺体,极少部分,M,汗腺,骨骼肌血管舒张,骨骼肌,第二节 传出神经系统的递质和受体,一 传出神经系统的递质:,（一）化学传递学说的发展,1921 德国科学家 Loewi 的离体双蛙心灌流实验,1926证明迷走神经释放的抑制性物质是Acetylcholine（Ach）,1946 Von Euler证明拟交感胺物质为Norepinephrine(NE)or Noradrenaline(NA),结论：神经冲动是依靠化学传递物,的传递,，,即递质的传递.,（二）传出神经突触的超微结构,突触：神经末梢与效应器细胞之间的衔接处,突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜,突触间隙(synaptic cleft)（15-1000nm）,突触后膜：是次一级神经元或效应器 细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（endplate membrane）,（三）递质的生物合成、储 存、释放和消除,ACh的合成、贮存、释放和消除,1）,合成：,胆碱+AcCOA Ach,2）,储存:,ACh合成后,进入囊泡（vesicle）,与,ATP和囊泡蛋白,共同贮存于囊泡中。,ChAc,3)释放：,量子释放：,当神经冲动传到神经末梢时，神经末梢膜去极化，细胞膜钙通道开放，Ca2+内流，胞浆内Ca2+，囊泡向突触前膜滚动,与突触前膜融合形成裂孔，囊泡中的递质及内容物外排（exocytosis）。每个囊泡释放的ACh的量为一个,量子,一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200,300个量子释放;,静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流。,4）消除,由,乙酰胆碱酯酶(AchE),分解为乙酸和胆碱,一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。,2.去甲肾上腺素的的生物合成、释放、贮存、作用终止方式：,去甲肾上腺素,多巴,多巴胺,酪氨酸,1）合成,部位：神经末稍,前体,酪氨酸,在,酪氨酸羟化酶(TH),催化下生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，,上述步骤在胞浆中进行,。,多巴胺进入囊泡，再经多巴胺-羟化酶催化，生成去甲肾上腺素)。,酪氨酸羟化酶(TH),活性低，反应速度慢,对底物要求专一,胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶,TH,合成的关键酶,合成的限速酶,2）储存,NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。,3）释放：,1)胞裂外排,大量量子释放；,2)静息时少量量子释放；,3)某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺,4)消除,NE通过再摄取1（uptake1)和再摄取2 (uptake 2),再摄取1（75%95%）重复储存于囊泡；,再摄取2 为代谢型，由 T和MAO代谢。,二 传出神经系统的受体,()传出神经系统受体的命名：,胆碱受体：,能与ACh结合的受体，称为ACh受体，主要有M受体和N受体两类，每类又可分为许多亚类。,M受体：,副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinic receptor），简称M受体。,N受体,位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinic receptor）,肾上腺素受体：,能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。,受体又分为1 和2,在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈),受体又分为 1和 2,在突触前膜的 2兴奋时，促进递质释放(正反馈),（二）传出神经系统受体分型,1.M胆碱受体亚型：根据配体对不同组织 的,M受体相对亲和力 不同而分为M1、M2、,M3、M4、M5五型。,2.N胆碱受体亚型:N,M,N,N,根据分布部位不同，神经肌肉接头N受体,神经节和中枢N受体,3.肾上腺受体分型,M,受体亚型分布,组织分布,M1 M2 M3,胃壁细胞 心脏 外分泌腺,神经节 脑 平滑肌,CNS 自主神经节 血管内皮平滑肌,平滑肌 脑,自主神经节,三 传出神经系统受体功能及其分子机制,根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体,M-R,a-R,-R,离子通道型受体,N-R,M 胆碱受体的信号转导机制,ACh与M,1,或,M,3,受体结合,G蛋白(G,q/11,)激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌,醇酯分解,三磷酸肌醇(IP,3,),内质网贮存的Ca,2+,释放,胞浆内Ca,2+,浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M2 胆碱受体的激动效应,ACh与心脏M,2,受体结合,G蛋白(G,i,/G,o,)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸,环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、,房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱，,自律性下降,1受体激动效应的信号转导过程,受体激动药与,1,受体结合,G蛋白(G,q,)激活,磷脂酶C(PLC)激活,聚磷酸肌醇水解,二脂酰甘油(DAG,),三磷酸肌醇(IP,3,),+,蛋白激酶C(PKC)激活,内质网贮存的Ca,2+,释放,底物蛋白磷酸化,胞浆内Ca,2+,浓度升高,产生各种效应,产生各种效应,受体激动效应的信号转导过程,受体激动药与,1,，,2,或,3,受体结合,激动兴奋性G蛋白(G,s,),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,2离子通道型受体：,N碱受体：,属配体门控离子通道型受体，由四种亚基：2、，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+进入细胞，肌肉收缩。,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca,2+,等,（作为第一信使）,受体的激活与信号转导小结:,G蛋白活化或离子通道开放,效应器或离子通道）,第二信使,（cAMP、cGMP、IP,3,、Ca,2+,、）,生 物 效 应,第三节 传出神经系统的生理功能,大多数器官受肾上腺素能神经和胆碱能神经双重神经支配。多数情况下，这两类神经兴奋时所产生的效应是拮抗的。然而正是它们对立统一的作用，维持了机体功能的协调一致。,双重受体支配的优势现象：当两类神经同时兴奋时，则占优势神经的效应通常会显示出来。一般而言，心血管以肾上腺素能神经占优势，而内脏、腺体、眼则以胆碱能神经占优势。,M受体,心脏抑制：心收缩力 心律 传导,平滑肌收缩,：,支、胃、肠、胆、膀胱、子宫,括约肌舒张,血管除外（特例：骨骼肌血管舒张）,腺体分泌：汗腺、唾液腺、支气管腺体,眼：瞳孔缩小、眼内压,睫状肌调节痉挛（看远不清),毒蘑菇不慎中毒的病人，有什么症状？,平滑肌：？,眼：？,腺体：？,心脏：？,毒蕈碱,(muscarine),经典,M,胆碱受体激动药,毒蕈碱中毒症状：,流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障,碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等,。,治疗：每隔,30 min,，肌内注,射,1,2 mg,阿托品,N,1,受体,作用复杂、副作用多、无临床意义,N,2,受体,骨骼肌收缩,临床应用:N,2,受体阻滞剂,1,受体,血管收缩,平滑肌松弛（弱）：活体实验易导致死亡,眼：瞳孔扩大,1,受体,肾素分泌增加,心脏兴奋：心收缩力 心律 传导,2,受体,支气管平滑肌舒张,心脏兴奋：心收缩力 心律 传导,1,/,2,=4：1,骨骼肌血管舒张,腹腔脏器平滑肌舒张（弱）,代谢加快,多巴胺受体（DA),(1),中枢DA,：兴奋时延脑催吐化学感受区兴奋引起呕吐；中脑边缘系统D2受体兴奋引起精神失常；黑质纹状体D2受体兴奋引起震颤麻痹；下丘脑垂体D2受体兴奋引起内分泌紊乱。,(2),外周DA,：肠系膜血管、,肾血管,、冠状血管扩张。,抗休克临床价值,功能小结,去甲肾上腺能神经兴奋时（类似于、受体的作用），可见心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能呢故有利于机体适应环境的急骤变化。,胆碱能神经兴奋时（类似于M、N受体兴奋时的作用），节前和节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时，心脏抑制，皮肤和内脏血管扩张，血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，有利于机体修整和储存能量。当节前纤维兴奋时，可引起神经结兴奋和肾上腺髓质分泌的增加。,第 四 节 传出神经系统药物的基本作用及分类,传出神经系统药物的基本作用：,（一）直接作用于受体：药物直接与受体结合，产生拟似或拮抗递质的作用。,(二)影响递质：,1.影响递质释放,2.影响递质转运、贮存：,3.影响递质转化：,二、传出神经系统药物分类,激动药(agonist),结合后与递质效应相似。,阻断药(blocker),结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，产生相反的作用。,拮抗药（antagonist）-,对激动药而言。,