双磷酸盐类药物的研究进展-王杰军教授

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,双,膦,膦,酸,酸,盐,盐,类,类,药,药,物,物,的,的,研,研,究,究,进,进,展,展,上,海,海,长,长,征,征,医,医,院,院,王,杰,杰,军,军,双,磷,磷,酸,酸,盐,盐,药,药,物,物,的,的,分,分,类,类,与,与,进,进,展,展,通用名,上市国家,国内上市时间,目前代表,生产厂家,依替膦酸钠,(Etidronate),美国,1996年,依 膦,邦得林,江苏正大天晴药业,成都制药厂,氯屈膦酸钠,Clodronate,芬兰,1988年,骨 膦,固 令,德国先灵制药,南京制药,帕米膦酸二钠,Pamidronate,瑞士,1996年,阿可达,博 宁,诺华制药,深圳海王制药,阿伦膦酸钠,Alendrinate,美国,1998年,福善美,默沙东制药,伊班膦酸钠,Ibandronate,德国,2001年,艾 本,河北医科大学生物工程中心,唑来膦酸,Zoledronate,瑞士,2004年,天晴依泰,江苏正大天晴药业,双,膦,膦,酸,酸,盐,盐,分,分,类,类,Alendr,i,nate,、,、Ibandronate,抑,制,制,GTP,结,结,合,合,蛋,蛋,白,白,转,录,录,后,后,的,的,修,修,饰,饰,破,骨,骨,细,细,胞,胞,活,活,性,性,丧,丧,失,失,破,骨,骨,细,细,胞,胞,调,调,亡,亡,Clodronate,细,胞,胞,内,内,代谢形,成,成,亚,亚甲,蓝,蓝,累积,破骨细,胞,胞活性,降,降低,含氨基,不含氨,基,基,O,HOPOH,ClCCl,HOPOH,O,氯屈磷,酸,酸钠,（一代,）,）,O,HOPONa,H,2,NCH,2,COH,HOPONa,O,帕米磷,酸,酸二钠,（二代,）,）,O,HOPONa,CH,3,(,CH,2,),4,NCH,2,CH,2,COHH,2,O,CH,2,HOPOH,O,伊班磷,酸,酸钠（三代,）,）,Ref1,.,GreenJR,Mller K,JaeggiKA.Preclinicalpharmacology of CGP42446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.,J BoneMinerRes.,1994;9:745-751.,Ref,2.,GreenJR,SeltenmeyerY,Jaeggi KA,WidlerL.Renaltolerability profileofnovel,potentbisphosphonatesintwo short-termrat models.,PharmacolToxicol.,1997;80:225-230.,唑来膦,酸,酸,最新一,代,代、强,效,效双磷,酸,酸盐,1,2,杂环中,含,含氮的,双,双磷酸,盐,盐，组,成,成：,一个双,磷,磷酸盐,骨,骨架结,构,构,引入含,氮,氮咪唑,环,环、在,关,关键位,上,上含有,2,个氮原,子,子,几种双,膦,膦酸盐,作,作用强,度,度比较,双磷酸盐 抗骨吸收能力,Etidronate,1,Clodronate,10,Pamidronate,100,Risedronate,5,000-10,000,Alendronate,1,000,Ibandronate,1,0,000,Zoledronate,20,000,Ref,1,:,Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology anduseinthe treatmentoftumor-induced,hypercalcaemiaandmetastaticbone disease.Drugs,199:,42:919,GreenJR,etal.,J BoneMinerRes.,1994;9:745-751.,10,3,10,2,10,1,10,0,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,体外相,对,对抑制,强,强度（,小,小鼠颅,盖,盖骨培,养,养）,Olpadronate,Ibandronate,Clodronate,Etidronate,Neridronate,Pamidronate,Alendronate,Risedronate,Zoledronic Acid,r,=0.97,体内相,对,对抑制,强,强度，,高,高钙血,症,症小鼠,双膦酸,盐,盐在体,内,内作用,强,强度的,比,比较,双膦酸,盐,盐的相,对,对抑制,强,强度,1,Ref,1,:,GreenJR,Mller K,JaeggiKA.Preclinicalpharmacology of CGP42446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.,J BoneMinerRes.,1994;9:745-751.,0.05,1.00,2.77,7.44,35.90,43.60,847,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,clo,pam,olp,ale,ris,iba,zol,体内相,对,对于PAm的,强,强度线,性,性标度,高钙血,症,症大鼠,筛查理,想,想的双,膦,膦酸盐,药,药物,在新的,药,药物学,模,模型中,筛,筛查出,300,种双膦,酸,酸盐类,似,似物,目标：,新的化,学,学结构,抗骨吸,收,收能力,更,更强,骨盐沉,着,着作用,降,降低,肾脏和,胃,胃肠耐,受,受性好,生物利,用,用度提,高,高,骨破坏,的,的机理,类骨质,矿化骨,成骨细,胞,胞,破骨细,胞,胞,内衬细,胞,胞,骨细胞,生,生理学,骨细胞生,理,理学,破骨细胞,前,前体,破骨细胞,活化,增殖,溶解的骨,盐,盐,消化的有,机,机质,H,+,蛋白水解,酶,酶,成骨细胞,占据吸收,空,空洞,合成,骨基质,钙盐沉积,的,的骨,钙盐沉积,双磷酸盐,的,的作用机,制,制,与磷,灰石相结,合,合,选择性聚,积,积在破骨细胞,周,周围,有过量,骨质溶解,时,时局部释,放,放,破骨细胞,活,活性,破骨细胞,数,数量,抑制分化,成,成熟,抑制在骨,表,表面粘附,酸产生减,少,少,酶活性降,低,低,异戊烯化,降,降低,促使细胞,凋,凋亡,细胞骨架,改,改变,产生细胞,毒,毒产物-ATP类,似,似物,抑制破骨,细,细胞形成,、,、分化成,熟,熟,和活性，,促,促进其凋,亡,亡,骨吸收过,程,程中局部,释,释放,浓集在新,矿,矿化的骨,质,质和破骨,细,细胞下,调制成骨,细,细胞和破,骨,骨细胞之,间,间信号传,递,递,双磷酸盐,的,的作用机,制,制,Ras,S,Rho,S,Mevalonate,Geranyldiphosphate,Farnesyldiphosphate,Geranylgeranyl diphosphate,HMG-CoA,含氮双磷,酸,酸盐抑制,鸟,鸟苷三磷,酸,酸结合蛋,白,白的异丙,烯,烯化，此,过,过程是破,骨,骨细胞形,成,成、发挥,活,活性和存,活,活所必需,的,的。,含氮双磷,酸,酸盐作用,的,的分子机,制,制,Ref:,AdaptedwithpermissionfromDunfordJE,etal.,J PharmacolExpTher,.2000;296:235-242.,对,0.1,M 双,磷,磷酸盐处,理,理的J774细胞,抑,抑制法,尼,尼基二磷,酸,酸盐合成,酶,酶活性,92%,22%,8%,1%,60%,CtrlClodEtidPamZolTil100 M,40 hr,17 kD,26 kD,21 kD,70 kD,60 kD,含氮双磷,酸,酸盐抑制,兔,兔破骨细,胞,胞蛋白异,戊,戊烯多转,酶,酶,Ref:,Coxon etal.,J Bone MinerRes.,2000;15:1467-1476.,0,200,400,600,800,1,000,Zol,Ris,Ale,对照,Pam,Caspase,活性,/,对照,%,平均值,标准差,含氮双磷,酸,酸盐激活,兔,兔破骨细,胞,胞中,Caspase-3样蛋白,酶,酶,Ref:,BenfordHL,et al.,Calcif TissInt,.1999;64(suppl1):S45.Abstract0-33.,未凋亡的,破,破骨细胞,细胞凋亡,双磷酸盐,凋亡中的,破,破骨细胞,Caspase,激活,细胞质浓,缩,缩,细胞核碎,裂,裂,空泡形成,含氮双磷,酸,酸盐促进,破,破骨细胞,凋,凋亡,双膦酸盐,的,的抗癌作,用,用,唑来膦酸,临,临床前期,的,的抗肿瘤,效,效应,在体外抑,制,制各种人,肿,肿瘤细胞,株,株的增殖,和,和降低其,存,存活能力,在体外诱,导,导各种人,肿,肿瘤细胞,株,株的凋亡,在体外抑,制,制人乳腺,癌,癌细胞侵,入,入细胞外,基,基质,在体外抑,制,制人内皮,细,细胞增殖,在体内抑,制,制血管形,成,成,与抗癌药,物,物具有强,的,的协同作,用,用,唑来膦酸,减,减少,MDA-MB-231,人乳腺癌,细,细胞存活,能,能力,Ref:,AdaptedwithpermissionfromSenaratne SG,et al.,Br JCancer,.2000;82:1459-1468.,2000CancerResearchCampaign.,细胞存活,能,能力，比,对,对照,%,双磷酸盐,浓,浓度,m,M,Ref:Ref:S,enaratneSG,etal.,Br JCancer,.2000;82:1459-1468.,10,125,100,50,25,0,50,zlo浓度,M,100,细胞存活,能,能力，比,对,对照,%,MDA-MB-231,乳腺癌细,胞,胞正常,3T3,成纤维细,胞,胞,75,唑来膦酸,降,降低肿瘤,细,细胞存活,能,能力但,对,对正常成,纤,纤维细胞,无,无影响,Ref:,AdaptedwithpermissionfromSenaratne SG,et al.,Br JCancer,.2000;82:1459-1468.,2000Cancer ResearchCampaingn.,0,100,50,25,0,10,50,DNA,碎片,比对照,%,Zol,Pam,75,100,双磷酸盐浓,度,度,M,唑来膦酸诱,导,导人,Hs-578t,乳腺癌细胞,凋,凋亡,凋亡细胞,比对照,%,Zol,10 M,800,600,400,200,0,对照,Paclitaxel,2 nM,Zol,+,paclitaxel,Ref:J,agdevSP,et al.,ProcAm Soc Clin Oncol,.2000;19:664a.Abstract2619.,唑来膦酸与,Paclitaxel,诱导乳腺癌,细,细胞凋亡的,协,协同作用,凋亡细胞,占总细,胞,胞数%,800,600,400,200,0,对照,Tam,Zol,Zol+,T,am,Ref:J,agdevSP,et al.,ProcAm Soc Clin Oncol,.2000;19:664a.Abstract2619.,Tam:00.010.100.010.1 M,Zol:000100100100 M,唑来膦酸和,Tamoxifen,诱导乳腺癌,细,细胞凋亡的,协,协同作用,放射图像检,查,查损伤区域,mm,2,Zol,1 g,4,3,2,1,0,每只小鼠剂,量,量,/,天,Iba,1 g,Ale,10 g,Ref:GreenJR,et al.,Ann Oncol,.2000;11(suppl4):14.,唑来膦酸减,少,少人乳腺癌,细,细胞对裸鼠,的,的骨损害,不治疗,抑制,占对照,%,bFGF=Basic fibroblast growthfactor;EDTA=Ethylenediamine-tetraacetic acid.WoodJ,etal.,ProcAm Soc Clin Oncol,.2000;19:664a.Ab