抗肿瘤药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,抗肿瘤药物,1,PPT课件,肿瘤概述,肿瘤,是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。,与受累器官的生理需要无关,不按正常器官的规律生长,丧失正常细胞的功能,破坏了原来器官结构,有的可以转移到其它部位，危及生命。,分类,：良性（瘤）和恶性（癌）,2,PPT课件,致癌,因素,化学因素,物理因素,生物因素,致癌因素,1,、多环芳烃,2,、亚硝胺类,3,、其他化学物质,(,染料、奶 油黄、黄曲霉毒素,),电离辐射,热辐射,机械刺激,病毒,细菌,霉菌,3,PPT课件,治疗方法,手术治疗 放射治疗 药物治疗（化学治疗）,抗肿瘤药的应用趋势,1.,从单一治疗向综合治疗,2.,从单一药物到联合用药,3.,从姑息治疗向根治治疗,4.,从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物,4,PPT课件,抗肿瘤药物的分类,1,、以,DNA,为作用靶点的药物,直接作用于,DNA,的药物,干扰,DNA,和核酸合成的药物,2,、以有丝分裂过程为作用靶点的药物,抗有丝分裂的药物,根据作用靶点,5,PPT课件,抗肿瘤药物的分类,根据作用机制和来源,3.,抗生素,2.,抗代谢物,4.,植物药,1.,烷化剂,氮芥类、亚硝脲类等,丝裂霉素、博来霉素等,长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等,叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等,5.,金属化合物,顺铂等,6,PPT课件,第 一 节,生物烷化剂,（,bioalkylating agents,）,7,PPT课件,烷化剂,生物烷化剂,（又称烷化剂）：利用分子中的亲电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。,生物大分子的富电子基团,：氨基、巯基、羟基、羧基和磷酸基。,烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，,形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码，,DNA,链断裂。,8,PPT课件,由于该类药物对其它增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称,细胞毒类药物。,-,副反应：如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等,-,耐药性,细胞周期非特异性药物,烷化剂,9,PPT课件,氮芥类,亚硝,基脲类,乙撑,亚胺类,金属铂类,配合物,烷化剂,烷化剂,磺酸酯,及多元醇类,按结构分类,10,PPT课件,发现,该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气。,动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。,氮芥类,11,PPT课件,基本结构,氮芥类,R,烷基化部分,抗肿瘤的功能基,载体部分,可改善药物在体内,的药代动力学性质,脂肪氮芥,芳香氮芥,氨基酸氮芥,杂环氮芥,甾类氮芥,盐酸氮芥,N,-,甲基,-,N,-(2-,氯乙基,)-2-,氯乙胺盐酸盐,临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病,缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。,12,PPT课件,作用机制,氮芥类,13,PPT课件,作用机制,氮芥类,14,PPT课件,结构修饰,氧氮芥,通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。,氮芥类,氧氮芥,15,PPT课件,结构修饰,芳香氮芥,氮芥类,引入的芳环与,N,上孤对电子产生共轭，减弱了,N,的碱性。,作用机制：失去氯原子，形成,碳正离子,中间体，与亲核中心作用，属于,SN1,单分子亲核取代反应,16,PPT课件,苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲,瘤可宁 溶肉瘤素,用其钠盐 引入氨基酸 氨基酰化,水溶性好 以期达到靶向作用 降低毒性,易吸收 提高作用选择性,结构修饰,芳香氮芥,氮芥类,17,PPT课件,氮芥类,嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体,结构修饰,杂环氮芥,乌拉莫司汀,多潘,18,PPT课件,运用前药概念设计化合物,-,引入环状磷酰胺内酯,肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。,磷酰基吸电子作用，降低,N,上电子云密度，从而降低烷基化能力，使毒性降低。,氮芥类,结构修饰,杂环氮芥,19,PPT课件,氮芥类,代表药物：环磷酰胺,（,cyclophosphamide),又名：癌得星,应用：,抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。,水溶液不稳定，,遇热更易分解,-,溶解后短期内使用,20,PPT课件,氮芥类,环磷酰胺,体内代谢,环 磷 酰 胺,4-,羟基环磷酰胺,4-,酮基环磷酰胺（,无毒,）,开环醛基化合物,羧酸代谢物（,无毒,）,磷酰氮芥,丙烯醛,膀胱毒性,强烷化剂,为何环磷酰胺毒副作用较小？,去甲氮芥,21,PPT课件,氮芥类,环磷酰胺,合成（掌握）,22,PPT课件,氮芥类,代表药物：异环磷酰胺,作用机制：,同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化,不同：,环上,N-,氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。,23,PPT课件,结构修饰,甾类氮芥,氮芥类,设计思路：,某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体,以甾体为载体,烷化剂,和,激素,双重作用,磷酸雌莫司汀,前列腺癌、胰腺癌,泼尼莫司汀,淋巴瘤 选择性好,24,PPT课件,乙撑亚胺类,1.,氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺,2.,为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上引入吸电子基团，降低毒性。,设计思想,噻替哌,代表药物,P450,替哌,前药,是治疗膀胱癌的首选药,直接注入膀胱效果佳。,25,PPT课件,乙撑亚胺类,3.,苯醌类化合物,亚胺醌,三亚胺醌,卡波醌,干扰酶系统的氧化,-,还原过程，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。,该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响,，,N,上的,电子云密度降低所致。,26,PPT课件,丝裂霉素,C,放线菌 抗生素,功能：,与,DNA,的鸟嘌呤和胞嘧啶结合,DNA,交联；,能抑制,DNA,的合成和功能。,对各种腺癌有效。,乙撑亚胺类,27,PPT课件,亚硝基脲类,特点：易通过血脑屏障，可治疗脑瘤和中枢神经系统肿瘤，对骨髓有抑制,性质：对酸、碱均不稳定，易分解释放出,N,2,、,CO,2,-,氯乙基亚硝基脲,结构通式,28,PPT课件,3.,作用机制：,亚硝基使,N,原子与邻近羰基之间的键不稳定，易分解成亲电性基团，使,DNA,烷基化,亚硝基脲的作用机制,亚硝基脲类,29,PPT课件,典型药物,亚硝基脲类,卡莫司汀（,carmustine,）,30,PPT课件,对脑瘤疗效略低 能缓解脑瘤、恶性淋巴瘤和,对何杰金病、肺癌等 慢性白血病,疗效优于卡莫司汀 骨髓抑制和胃肠道反应较轻,亚硝基脲类,31,PPT课件,引入糖基作为载体，提高水溶性；,糖基很容易被胰岛的,-,细胞摄取,在胰岛中有较高的浓度,对胰小岛细胞癌有独特疗效。,亚硝基脲类,引入糖基载体,链佐星,氯尿霉素,作用于链佐星相似,毒副作用更小,32,PPT课件,作用机制,磺酸酯及多元醇类,双功能烷化剂：,与,DNA,分子中鸟嘌呤核苷酸的,N,烷基化交联,与氨基酸、蛋白质中,-SH,反应，从分子中去除,S,原子,特点：,甲磺酸酯易离去，生成碳正离子,含有,1,8,个次甲基的化合物具有抗肿瘤活性，,4,个最佳,33,PPT课件,代表药物：白消安（,busulfan,）,又名：马利兰,化学名：,1,，,4-,丁二醇二甲磺酸酯,性质：碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃,临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,磺酸酯及多元醇类,34,PPT课件,二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇,R=-H,双乙酰产物,R=-Ac,体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血,双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障,双乙酰产物毒性更低,甲磺酸酯及多元醇类,35,PPT课件,金属铂类,1961,年 密西根州立大学物理学家,Rosenberg,1969,年 首次报道顺铂对动物肿瘤的强烈的抑制作用,合成了大量金属化合物（铂、铑、钌、锗、锡）,顺,-,二氯二氨合铂,（顺铂,cisplatin,）,发现,36,PPT课件,代表药物,-,顺铂,化学名：,(,Z,)-,二氨二氯铂,第一代铂类抗肿瘤药,反式异构体无效,1971,年进入,期临床试验,1978,年批准为睾丸癌和卵巢癌的治疗药物,全球最为广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为,$5,亿,金属铂类,37,PPT课件,顺铂,理化性质,1,、溶解性差：易溶于二甲基亚砜,2,、室温条件下稳定,-,室温可长期保存,加热至,170,转化为反式,（无活性）,溶解度降低,加热至,270,熔融，分解成金属铂,3,、水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式,金属铂类,无抗肿瘤活性且有剧毒的,在,0.9%NaCl,溶液中不稳定，可转化为顺铂,38,PPT课件,顺铂,作用机制,金属铂类,使肿瘤细胞,DNA,复制停止，阻碍细胞的分裂。,65%,25%,1%,螯合物破环了两条,DNA,链间氢键的形成,扰乱了,DNA,的双螺旋结构，使其局部变性失活,丧失复制能力,39,PPT课件,顺铂,合成,金属铂类,缺点,水溶性小,胃肠道、肾毒性、耳毒性、神经毒性,耐受性,40,PPT课件,卡铂,第二代铂类抗癌药,1,，,1-,环丁二羧酸与铂络合,抗瘤谱同顺铂,毒性低，,改善水溶性,全球,结构改造,金属铂类,奥沙利铂,第一个手性,(R,R),异构体应用于临床,第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂,欧洲,41,PPT课件,学习要求,掌握烷化剂类药物的结构类型及其代表药物。,熟悉烷化剂类药物的作用机理,掌握药物：盐酸氮芥,环磷酰胺（合成）,卡莫司汀,顺铂,熟悉药物：塞替派,白消安,了解金属铂配合物的发展及构效关系,42,PPT课件,