妊娠期合理用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,妊娠期合理用药,妊娠期用药数量,反应停海豹肢畸形,妊娠期母体生理性改变,生理性指标改变程度,心输出量增加3050,心率增加20%,子宫血流量增加95%,肾血流量增加6080,肝血流量增加75%,血浆容量增加50%,血浆蛋白浓度,下降30%,胃肠张力/运动,下降30%,肾小球滤过率增加50%,第一节 妊娠期母体药动学,？,吸收,分布,代谢,排泄,一、,药物的吸收,经口给药的吸收,由于孕激素的影响，胃酸分泌减少,40,；胃,肠蠕动和排空能力减弱,吸入给药的吸收,由于,心输出量增加导致肺血流量增加；潮,气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量,增加。,早孕呕吐频繁,临产胃排空时间延长,不宜口服给药,二、药物的分布,分布容积：,血容量增加（3550），血药浓度降低。,血浆蛋白结合率：降低,生理性血浆蛋白浓度低下,蛋白结合部位被占据,游离型药物,在考虑药物作用时，应兼顾,血药浓度及游离型和结合型药物的比例。,三、药物的代谢,肝微粒体,酶活性,增加,妊娠期高雌激素水平影响，胆汁淤积，药物,排出减慢，容易蓄积中毒。,四、药物的排泄,肾血流量增加，肾小球滤过率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加，特别是主要随尿排出的药物（如地高辛）。,妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄积致毒副作用。,具体情况具体分析，合理用药。,妊娠期药动学特点,生理变化,对药动学的影响,血浆浓度,胃肠活动,、pH值,吸收/生物利用度,血浆容积、组织间液、脂肪组织,表观分布容积,白蛋白减少,结合率,C,f,肝药酶活性,生物转化,肾血流,清除率,排泄,第二节 胎盘药动学,母体-胎盘-胎儿,-母体转运系统,很多药物可通过胎盘,屏障进入胎儿体内,药物在胎盘的转运,一、药物在胎盘的转运部位,转运部位,：,血管合体膜，由合体滋养细胞、基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞构成,胎盘转运的作用,：,主要将母血中的营养物质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产物排出体外,二、胎盘转运药物的方式,简单扩散(包括易化扩散),：,顺浓度梯度,水、电解质、气体及分子量,1000,的药物,转运速度受膜的厚度影响,主动转运,：借助载体系统的能量通过胎盘,氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等,胞饮作用,：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体,蛋白质、病毒及抗体等,经膜孔或细胞裂隙，直接进入胎儿血循环,少见，仅限分子量,100,的分子,三、影响药物通过胎盘的因素,脂溶性高低,：硫喷妥钠,vs,肝素,分子的大小,：分子量越大，越难通过,离子化程度,：,Na,+,K,+,Cl,-,vs H,2,O,CO(NH,2,),2,蛋白结合率,：甲氧西林,vs,双氯西林,胎盘屏障完整性,：糖尿病、心脏病、妊高症,第三节 胎儿药动学,一、药物在胎儿体内的吸收,药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)，经脐静脉,进入胎儿体内，约80流入肝脏,首过效应,。,胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收,经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水（妊娠12W后）重吸收,羊水肠道循环。,羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的,1/101/20，故药物多以,游离形式,存在。,二、药物在胎儿体内的分布,血浆蛋白含量较母体低；,肝、脑血流量大；,血脑屏障不健全。,三、药物在胎儿体内的代谢,胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的,30 60；导致某些药物的浓度高于母体,药物浓度。,四、药物在胎儿体内的排泄,肾排泄：不是十分有效的排泄途径,妊娠1114周开始，胎儿的肾脏虽有排泄功能，但是因肾小球滤过率低，药物及其降解,产物排泄缓慢。,通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径,代谢后形成极性和水溶性大的物质较难通过胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积导致损害。,第四节 药物对胎儿的影响 及危险度分级,一、药物对胎儿的影响,畸形：妊娠早期,神经中枢抑制和神经系统损害,溶血,出血,其他不良影响,二、妊娠期各阶段用药特点,“,全”或“无”的影响，即自然流产或无影响,。,是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,药物,（一）胚胎前期,从受孕开始至受孕后第17天（或在首次过期月经后3天）。,月经第1天 14天 下次月经期,排卵 因受孕未来,受孕,1 14 29 31 69,“全或无”,安全,风险最大,此期间药物所导致的任何副作用都会产生“全或无现象”，即任何刺激的结果可能为,胚泡死亡以及流产或被吸收,，也可能通过全能细胞的增殖而使,胚胎不受任何影响,。,（二）胚胎期,从受孕后第18天至受孕后第55天，这一时期也是器官形成最重要的时期。,从理论上讲，这一时期胚胎的敏感性最高，组织快速分化，出现先天畸形的危险性也最大，导致在这一时期发生的任何损伤都不可修复。,各器官发育时间不同，易感期也不同。,（三）胎儿期,受精后第9周至足月，是各器官发育渐趋成熟时期。多数器官已分化完成，但,神经系统、生殖器官和牙齿,仍在继续分化，在受到药物作用后，由于肝酶结合功能差及血脑通透性高，易使胎儿受损。,全或无,全或无,三、,FDA,妊娠期用药对胎儿危险度分类,A,有人类为对照组证明对胎儿无危险。,仅少数药，例如多种维生素等。,B,在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无,孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿曾,显示有不利影响，但在人类对照组中无此,作用。,例如：青霉素类、红霉素。,C,对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。如：异丙嗪、庆大霉素等,D,已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。如：卡马西平和苯妥英钠,X,已证明妊娠期用此药其危险性明显大于,任何有利之处。为妊娠期禁用药物。,例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢,神经系统、面部及心血管多种异常。,四、妊娠期合理用药原则,1、有明确的指征，正确选择对胎儿无损害而又对,孕妇所患疾病最有效的药物。提倡使用A、B类,药物，避免使用C、D类药物。,2、能用一种药物就避免联合用药，能用效果肯定,的老药就避免使用尚未确定对胎儿有无不良影,响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药,物。,3、孕妇出现紧急情况须用药时，也应该尽量选用,经临床多年验证无致畸胎作用的药物。应用明,确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠,4、根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药，,如孕3个月以内是胎儿器官发育重要时期，用,药要特别慎重，可以推迟治疗的尽量推迟到这,个时期以后。,5、根据药物对胎儿影响程度不同，从对胎儿影响,最小的药物用起。,6、孕期应尽量避免不必要的用药，包括保健品。,已知致畸药物,药物,孕期(尤其早孕期)用药的危害,甲氨蝶呤(aminoptrein),多发畸型，脑积水、无脑儿、腭裂,环磷酰胺(Cyclophosphamide),颜面、肢体等部位畸型,白消安(busulfan),多发内脏畸型,乙醇(ethanol),异常面容、肢体、心脏畸形,氯磺丙脲(chlorpropamide),早孕增加畸形率，晚孕使新生儿低血糖,香豆素类药(coumarins),中枢神经、骨骼及面部畸型,男性激素(androgenic hormone),女胎男性化,己烯雌酚(diethylstibestrol),性别异化、睾丸发育不全、青春期阴道腺癌,氯喹(Chloroquine),视网膜及第8神经损害,碘(iodide),先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下,甲状腺拮抗药(antithyroid drugs),甲状腺功能低下,维生素A，同质异构体(isotretinoin),泌尿道畸形、骨骼异常,锂(lithium),中枢神经系统、心血管畸型率增加,青霉胺(penicillinamine),胎儿发育迟缓，四肢畸型，脑瘫,四环素(tetracyclines),损害胎儿骨骼、牙齿。多种先天缺陷,苯妥英(phenytoin),颜面畸型，发育迟缓，智力低下,三甲双酮(trimethadione),多发畸型,丙戊酸(valproic acid),发育迟缓、多发畸型,妊娠期用药选择,一、抗微生物药,1、抗生素,青霉素 头孢类,2、抗病毒药,齐多夫定 阿糖腺苷,3、抗真菌药,克霉唑 咪康唑,4、抗寄生虫,甲硝唑 氯喹（利大于弊）,二、心血管药物,1、降压药,钙拮抗剂 普萘洛尔（发育迟缓）,2、强心、心律失常药,地高辛、利多卡因 普鲁卡因,三、中枢抑制药,1、镇静药,巴比妥类（小剂量、短期使用）,2、抗惊厥药,苯巴比妥 硫酸镁,四、平喘药,2,受体阻断药,五、降糖药,胰岛素,