富露施科内会-肺纤维化

Fare clic per modificare stile,Fare clic per modificare gli stili del testo dello schema,Secondo livello,Terzo livello,Quarto livello,Quinto livello,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,富露施,科内会,肺纤维化的,经典治疗方案,1,富露施产品背景,上世纪,60,年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床,70,年代发现具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝毒性，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药,。,近年来大量的研究发现在,COPD,，,IPF,以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用,1960,1970,1990,1980,抗氧化作用,随后它的,抗氧化作用,越来越受到国内外学者的关注与深入研究,未来：多器官系统：,抗病毒：肝炎,心脏：冠心病,;HIV,神经系统,胰腺炎,2007,2,化学结构,化学名,: N-,乙酰半胱氨酸,（,NAC),CH,2,COOH,CH,C,O,N,H,CH,3,HS,活性巯基,3,药代动力学,吸收：口服吸收迅速，达峰时间,1-2h,口服后，,10%,以原形分子形式发挥直接抗氧化作用,90%,经肝脏、肺脏等组织代谢后，作为合成还原型谷胱甘肽（,GSH,）的前体物质，通过,GSH,发挥间接抗氧化作用,10%,90%,直接抗氧化作用,间接抗氧化作用,含,-SH,合成,GSH,原形分子,肝脏、肺脏等组织代谢,口服,NAC,4,RH,RH,NAC-SH,R,NAC-SH,R,S-NAC,S-NAC,H,.,H,.,H,2,O,2,降解,(% of control),时间,（分钟）,对照组,加入,NAC,Moldeusp et al, Respiration 1986;50:31-42,直接抗氧化,NAC,提供一个,H,.,从而中和氧自由基,5,间接抗氧化,还原型谷胱甘肽,GSH,氧化型谷胱甘肽,GSSG,谷胱甘肽还原酶,NAC,是,GSH,的前体物质，通过提高体内,GSH,水平发挥间接抗氧化作用,6,GSH,合成的前体,谷氨酰半胱氨酸合成酶,谷胱甘肽,合成酶,甘氨酸,谷氨酸,进入细胞内，脱去乙酰基,-,谷氨酰半胱氨酸,半胱氨酸,NAC,GSH,7,0,200,400,600,800,1000,1200,GSH (n mol/gr. lung),+NAC,NAC,增加,GSH,合成，防止,GSH,水平下降,Respiration 1986; 50(Suppl 1):31-42,8,富露施作为抗氧化剂被列入主要诊疗指南,中国,COPD,治疗指南（,2007,）,中国,IPF,治疗指南,(2002),G,OLD 2009,英国间质病治疗指南（,2008,）,9,多种因素均可引起肺纤维化,急性炎症,感染,烧伤,免疫紊乱,免疫复合物的沉积,病毒免疫性抑制,慢性炎症,溃疡性结肠炎,脉管炎,慢性支气管炎与,COPD,缺氧,化学性物质,维生素缺乏,电离辐射,结缔组织病,系统性硬化症,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,肌炎,/,皮肌炎,药物,白消安（马利兰）,环磷酰胺,博来霉素,丝裂霉素,甲氨蝶呤,硫唑嘌呤,卡氮介,粉尘等,1.,田欣伦,.,肺间质纤维化的发病机制及治疗研究进展,.,首届全国弥漫性间质性肺病学习班,2005,10.,2.,徐作军,.,药物导致的肺部疾病,.,首届全国弥漫性间质性肺病学习班,.2005,10,10,炎性细胞聚积活化,成纤维细胞增生,激活金属蛋白酶,氧化物生成过多,H,2,O,2, O,2,-, OH,-, HOCl,谷胱甘肽缺乏,抑制谷胱甘肽,的生物合成,细胞外基质重塑,成纤维细胞趋化因子,PDGF,FGF,TGF-,氧化应激,氧化应激是导致肺纤维化的重要原因,Jurgen Behr. Effects of NAC on oxidative burden and pulmonary function in IPF. 10th Congress of the Asia Pacific Society of Respirology, Nov 13, 2005.,胶原合成增多,11,富露施,治疗肺纤维化作用机制,NAC,有助于,提高,或保持支气管上皮衬液,(ELF),支气管肺泡灌洗液（,BALF,）细胞中的,GSH,水平,抑制,炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生,抑制前炎性和前纤维化信息的转导,（如,TGF-,），,减少成纤维细胞增生,，消弱细胞外基质形成的能力,改善肺功能,1. Meyer A, Buhl R,et al.,The effect of oral NAC on lung glutathione levels in idiopathic pulmonary fibrosisJ.,Eur Respir J,1994,7(3) :431 .,2. Behr J,et al.,Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effects of NAC J.,Eur Respir J,2002, 19 ( 5 ) : 906.,12,Supported by the Zambon Group,Ifigenia trial,:,I,diopathic pulmonary,F,ibrosis,I,nternational,G,roup,E,xploring,N,AC,I,A,nnual,13,针对,IPF,患者的大剂量安慰剂对照临床试验,6,个欧洲国家,36,个中心,的,155,例,IPF,病人入选,由独立的组织学专家和放射科专家确诊,试验设计,病人,诊断,治疗标准,强的松,+,硫唑嘌呤,(,依据,ATS/ERS,推荐的治疗指南,),NAC,治疗,随机，双盲，安慰剂对照，平行实验,1.800 mg/,天,NAC (600 mg x 3/,天,oral),，疗程,1,年,IFIGENIA,IFIGENIA,资料,14,终点指标,(6,和,12,个月,),主要,VC,和,DL,CO,：,6,和,12,个月后,次要,运动试验,(W, V,O,2,max, V,CO,2,max);,呼吸困难评分,;,CRP,评分,(,Watters et al,., 1986,);,HRCT,评分,(,Kazerooni et al., 1997,);,健康状况,(St. George,s Respir. Questionnaire);,治疗失败和停药的数量和时间,;,死亡率,(,直到停药的一个月后,).,15,治疗,6,个月和一年后，,NAC,组和安慰剂组,VC,相对于基础值的改变量,- 0,3,0,1,0,(L),NAC,1.800 mg/die,(n= 80),placebo,(n= 75),- 0,2,- 0,1,*,*,p= 0,044,*,p= 0,0167,*,0,6,12,月,结果,- VC,和,DLco,治疗,6,个月和一年后，,NAC,组和安慰剂组,DLCO,的改变量,0,5,0,- 1,- 0,5,(mmoli/min/kPa),p= 0,03,*,*,p=0.003,*,0,6,12,*,NAC,1.800 mg/die,(n= 80),placebo,(n= 75),16,结果,:,副反应发生率,NACPlacebo,C-,反应蛋白,8%4%,血浆碱性磷酸酶,8%1%,血浆酸脱氢酶,8%3%,背部疼痛,8%7%,呼吸衰竭,6%1%,骨髓毒性*,4%13%*,浮肿,4%7%,头痛,4%8%,虚弱,4%7%,流感样症状,4%7%,肌肉痉挛,1%5%,颤动,-5%,* p = 0.031 vs. placebo,17,INFIGENIA,试验的意义,第一个大规模安慰剂对照国际多中心,IPF,临床试验,第一个结果显示肺功能改善的,IPF,临床试验,证实了富露施在肺泡水平的抗氧化效果,以及治疗,IPF,的有效性,证实了富露施用于呼吸道抗氧化,活性的剂量（,1800mg/d,）,试验结果不仅对,IPF,的治疗至关重要,同时对其它由氧化应激导致病理改变的呼吸道疾病,特别是,COPD,有重要意义,18,富露施作用、剂量与适应症关系,溶痰,一般呼吸疾病、,急性支气管炎,慢性支气管炎,COPD,肺纤维化,600mg /,天,1800mg/,天,富露施药理作用,1200mg/,天,具有,剂量依赖性,，低剂量时就可有效发挥祛痰作用，随着剂量增加，祛痰和抗氧化作用随之增强。,富露施,600mg,泡腾片,富露施,600mg,普通片,19,谢谢！,20,