验证的相关知识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,验证的相关知识,巩绪娟,液体制剂,车间,2009年,8月,工艺验证,总 结,清洁验证,概 述,验证的定义,98版GMP定义：,证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,新版GMP定义：,证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,验证,验证的目的：,证明系统能达到预期要求（如符合GMP要求、设备性能要求、产品稳定性要求等）。,验证的内容：,（GMP第57条）药品生产验证应包括厂房、设施、设备的DQ、IQ、OQ、PQ以及产品验证（新版GMP称工艺验证PV）。,再验证,再验证的情况：,（GMP第58条）产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,（新版GMP第161条）原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时还应经药品监督管理部门批准。,再验证周期,验证的分类,按时间分：,前验证,同步验证,回顾性验证,再验证,按性质分：,厂房、设施验证,设备验证,工艺验证,系统验证,清洁验证,工艺验证,总 结,清洁验证,概 述,清洁验证,目的：,防止发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定要求的事故或污染。,污染物类别：,原料的活性成分及其降解产物,清洁剂,微生物,热原,不溶性微粒,清洁,机理：,机械作用,去污,溶解药物残留,化学反应,清洁介质：,常用的是,水,、,有机溶媒,选择原则,A溶解性B环保C安全D成本,清洁剂,清洁剂分多组分和单组分,分类：,碱性清洁剂,酸性清洁剂,中性清洁剂,有机溶媒（碳氢化合物）,酶,氧化剂【次氯酸盐】（蛋白质沉淀）,同时考虑：浓度、用量、温度、作用时间、清洁程序等,注意：制定残留量参考,清洁程序,清洁压力,清洁时间,清洁剂用量,清洁步骤,4个时间限定,清洁验证,目的：,测试清洁后能够清除活性残留,活性残留的限度可以接受,该清洁程序稳定可靠,4个阶段：,选定清洁方法，制定清洁规程,制定验证方案（,参照物,、,取样方法,、,检测方法,、合格标准）,实施验证，获取数据，评价及结论,监控及,再验证,清洁验证的时机,最初验证,新增生产品种,换品种生产（清洁确认）,清洁程序改变,清洁剂改变,清洁设备改变,操作者差异,设备维修保养后,停产后重新开工前,生产区被污染等,检测对象,前批药物残留,清洁剂残留,微生物限度,热原,不溶性微粒,清洁产品与设备分组,目的,产品分组：,A将配方相似的产品归为一组（溶解度最低的产品、药效最强的产品、最难清洗的产品）,B将清洁剂相似的产品归为一组（最易检测的成分、含量最高的成分、毒性最强的成分）,设备分组：,把功能及加工剂型相近的设备归为一组。,残留物限度的确定,目检无可见残留物,g/cm,2,分析方法客观能达到的能力浓度的百万之一,生物活性的限度正常剂量的千分之一,残留物限度的取样,残留物在设备表面的分布,取样点的选择（易操作、不污染）,常用方法：,最终淋洗水取样,表面擦拭法取样,最终淋洗水取样,优点：,可以覆盖设备整个内表面,可以达到擦拭法不易接近的部位,缺点：,残留物不溶于水,残留物吸附在设备表面,设备死角残留物浓度过高,淋洗水的用量无法确定,最终淋洗水取样,检测项目及标准：,残留物浓度：参考物质含量10mg/L,微生物限度：同注射用水，10CFU/100ml,不溶性微粒：25m的不溶性微粒3粒/ml；,10m的不溶性微粒25粒/ml,缺点：,残留物不溶于水,残留物吸附在设备表面,设备死角残留物浓度过高,淋洗水的用量无法确定,表面擦拭法取样,优点：,对较难清洁的部位取样可验证最差条件,根据参照物性质选择溶媒（水或有机溶媒）,缺点：,擦拭的部位较局限，无法代表设备整体水平（广角与死角）,擦拭易造成二次污染,残留物限度的检测,分析方法,优点,缺点,HPLC,高度特异性中至高度灵敏，可定量,分析时间长，成本高,TLC,高度特异性中至高度灵敏，可定量,肉眼终点，非定量化，样品准备时间长,UV,中至高度特异性高度灵敏，可做筛选方法,不能定量化,TOC,范围广、低量检测；有联机能力，样品准备时间最短，快速,非特异性，只适用于水溶性样品,联酶免疫,吸附法,对生物制品有特异性，非常灵敏度,样品周期长，非常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题,电泳,对生物制品有特异性，中等灵敏度,换样品所需时间长，非常昂贵，劳动强度大，有变性蛋白问题,pH,有联机能力，成本低，快速,非特异性，限于水溶性样品，只对清洁剂有用，灵敏度有限,电导率,有联机能力，成本低，快速,非特异性，有限灵敏度,肉眼检测,直接得出结果，通常用于一般筛选,不能定量化，主观性,工艺验证,总 结,清洁验证,概 述,工艺验证,前提：,设备确认、系统确认,与设备确认同步，重在产品验证,工艺验证,就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品。,工艺验证,目的：,为系统控制提供文件化证据,评价生产方法,保证工艺/产品达到标准,保证可靠性,保证产品均一/均匀,工艺验证,前提条件：,空气净化系统、水系统、公用工程系统已确认合格,生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认,检验方法已通过验证,原辅料、内包材、外包材供应商已经过质量审计,人员已经过相关培训,标准规程和操作过程（工艺）已建立,工艺验证,验证内容：,验证目的,验证工艺条件,工艺描述和关键工艺参数,验证计划,取样计划和可接受标准,验证前培训,验证结果,偏差,附件,验证报告,验证报告批准书,验证的关键点,厂房及公用工程系统,纯化水系统：供水能力及水质,注射用水系统：化学、微生物、热原及不溶性微粒,净化空调系统和厂房：洁净度、压差、换气次数、温湿度、气流方向,氮气系统：纯度、微生物、无油性,压缩空气系统：微生物、压力、无油性,验证的关键点,生产设备,洗瓶机：洗瓶效果（不溶性微粒、微生物、热原）,胶塞清洗：洗塞效果（不溶性微粒、微生物、热原）,计量仪表：天平、地磅、压力表等定期校正,配制罐：升降温速度、搅拌效果、喷淋清洗效果,过滤设备：过滤效果（不溶性微粒）、除菌能力、完好性检查,灌装机：装量稳定性、灌装速度、充氮/抽真空性能,轧盖机：产品密封性,灭菌柜：热分布（冷点）、热穿透、灭菌参数（压力、温度、时间）,灯检仪：照度,贴标机：标签计数能力、批号打印效果,验证的关键点,人员,操作人员：培训+操作上岗证,管理人员：培训+质检员上岗证,验证的关键点,工艺过程,设备验证包括安装确认、运行确认、,性能确认和产品验证（即模拟生产和试生产）,工艺日常监控及再验证,工艺验证,总 结,清洁验证,概 述,Thank you!,巩绪娟,液体制剂车间,2009年,8月27日,