糖尿病的治疗药物

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,糖尿病的治疗药物,华西医院临床药师中心 刘立立,本文档由医学百事通高端医生网提供,在线咨询医生网址：12320bst,内容,糖尿病简介,胰岛素简介,口服降糖药简介,新型降糖药,认识糖尿病,定义：糖尿病（,DM,）是一组由,遗传,和,环境,因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素,分泌不足,或,/,和靶组织细胞对胰岛素,敏感性降低,，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以,高血糖,为主要标志，久病可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。,糖尿病的分型（,WHO,，,1999,）,1,型糖尿病,：,1,、特发性,2,、免疫介导性,2,型糖尿病,：,胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足。,其他特殊类糖尿病,妊娠糖尿病,糖尿病的诊断标准,IFG,IFG+IGT,IGT,血糖正常,7.0,6.1,7.8 11.1,DM,空腹血糖,mmol/l,负荷后,2,小时血糖,mmol/l,糖尿病的危害,代谢紊乱症候群,三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻,皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致,其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等,急性并发症：,糖尿病酮症酸中毒,高渗性非酮症糖尿病昏迷,感染,慢性并发症：,糖尿病大血管病变,糖尿病微血管病变,糖尿病神经病变,糖尿病足,糖尿病的治疗,糖尿病的饮食治疗,糖尿病的运动治疗,糖尿病的药物治疗,糖尿病的自我监测,糖尿病的宣传教育,降糖药分类,胰岛素,促胰岛素分泌剂,磺脲类药物,:,格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等,非磺脲类药物,:,瑞格列奈,增加胰岛素敏感性,双胍类药物,:,二甲双胍,胰岛素增敏剂,:,罗格列酮、吡格列酮,葡萄糖苷酶抑制剂,:,阿卡波糖、伏格列波糖,新型降糖药,GLP-1,类似物,:,利拉鲁肽,DDP-4,抑制剂,:,西他列汀、沙格列汀,胰岛素,生理,胰岛素生理作用,促进糖元的合成,加速糖的氧化分解,促进糖转化为脂肪,抑制糖的异生,增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，使血糖下降。,胰岛素生理,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,a.m.,p.m.,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin,(U/mL),Glucose,(mg/dL),胰岛素生理,-,分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照,(n=14),2,型糖尿病患者,(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素分泌速率,(pmol/min),胰岛素治疗,适应症,1,型糖尿病,糖尿病急性代谢紊乱,合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症,围手术期,妊娠和分娩,2,型糖尿病口服降糖药疗效不佳,继发性糖尿病,胰岛素,-,分类,来源分,:,动物胰岛素,人胰岛素,作用时间分,:,超短效胰岛素,短效胰岛素（,RI,）,中效胰岛素（,NPH,）,长效胰岛素,预混胰岛素,超短效胰岛素,Aspart,诺和锐 ；,Lispro,优泌乐,起效时间,15-20min,，,作用高峰，,持续时间约,3-5h,吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药,短效胰岛素（,RI,）,诺和灵,R,；优泌林,R,普通正规胰岛素（猪胰岛素）,无色透明液体，皮下注射后的起效时间为,0.51h,，作用高峰为,2-4h,，持续时间,5-8h,。,优泌林,R,；诺和灵,R,（生物合成人胰岛素）,0.5h,起效，高峰13,h，,持续作用8,h,中效胰岛素（,NPH,）,诺和灵,N,；优泌林,N,中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为,1.5-4h,，作用高峰,6-10h,，持续时间可达,18-24h,给药后缓慢平稳释放，常用于睡前给予控制空腹血糖，提供胰岛素的基础用量,甘精胰岛素；地特胰岛素,人胰岛素类似物，澄清溶液，无需混匀。,起效时间,1.5h,，无明显峰值，持续时间可达,24h,。,更适合基础胰岛素的替代治疗。,长效胰岛素,预混胰岛素,诺和灵,30R,或,50R,；优泌林,70/30,；甘舒霖,30R,等,将短效制剂和中效制剂（,R,和,N,）进行不同比例的混合，产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素,起效迅速（,0.5h,），作用时间长（,24h,）,制剂中短效成分起效迅速，较好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基础胰岛素分泌，从而减少给药次数,18-24,双峰,0.5-1,50/50(50% NPH 50%RI),18-24,双峰,0.5-1,70/30(70%NPH 30%RI),预混胰岛素,20-24,无明显峰值,1.5,长效胰岛素,18-24,6-10,1.5-4,中效胰岛素,(NPH),6-8,2-3,0.5-1,短效胰岛素,(RI),4-6,超短效胰岛素,(IA),类似物,持续时间,(h),峰值时间,(h),起效时间,(h),胰岛素,制剂,胰岛素,给药方法,注射剂,胰岛素笔,喷射式注射器,吸入胰岛素,胰岛素泵,胰岛素,使用原则,1.,在一般治疗和饮食治疗基础上进行,2.,胰岛素用量、用法个体化,3.,从小剂量开始,4.,稳步调整剂量,5.,可与口服降糖药合用,胰岛素,不良反应,1),低血糖,(,用量大、未进食、运动、肝肾功能不全,),2),注射部位皮下脂肪萎缩,3),过敏反应,(,极少,),：,皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克,4),胰岛素性水肿,：,胰岛素促进肾小管回收钠,5),屈光失常,6),胰岛素抵抗,：,在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过,200u,，且超过,48h,血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。,7)Somogyi,现象,：睡前尿糖,(-),晨起尿糖,(+),处理：减少胰岛素用量,8),黎明现象,：,睡前尿糖,(+,+),晨起,(+),处理：增加胰岛素用量或睡前加长效,口服降糖药,促胰岛素分泌剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,促泌剂使用条件,适用于大部分型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定的细胞功能。,禁用于型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全,影响药物动力学者。,促泌剂作用机制,诱导胰岛素分泌,磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭,ATP,敏感的钾离子通道,细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化,开放钙离子通道，细胞内钙离子增加,钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,磺脲类降糖药,第一代：,甲磺苯丁脲,第二代,：,格列本脲,作用强，持续时间可达,24,小时，较易引起低血糖反应。,格列吡嗪,作用强度仅次于优降糖 ，有利于纠正脂质代谢紊乱,格列齐特,降糖作用较温和，改善异常血液流变学,格列喹酮,剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年,糖尿病，,糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。,第三代：,格列美脲,作用于,SUR 64kDa,受体，选择性更高，同时能改善胰岛,素抵抗,磺脲类使用注意事项,磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象,肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生,潜在心血管风险：,UGDP,前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗,5-8,年，患者的,心血管死亡率是单纯饮食治疗的,2.5,倍。,小剂量开始服用，一般建议早餐前,30min,给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量,非磺脲类促泌剂,瑞格列奈和那格列奈,促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效,减低餐后高血糖,单独使用较少引起低血糖,可与其他口服降糖药物联合使用,92%,经粪胆途径排出，无肾毒性作用,欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的,2,型糖尿病患者中安全使用口服药物,瑞格列奈,(,诺和龙,),药代动力学,服药后时间,(,分钟,),0,100,200,瑞格列奈浓度,(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间为,0-30min,达峰时间为,1h,半衰期约为,1h,快速吸收、迅速起效、快速代谢,促泌剂不良反应,低血糖是严重不良反应,体重增加常见,胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐,血液系统：多为磺脲类药物。表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少,双胍类,二甲双胍,直接作用于糖代谢过程，不经胰岛,细胞起作用,促进葡萄糖进入肌肉组织酵解,，对正常人不降低血糖,抑制肠道吸收葡萄糖,抑制糖异生及肝糖原的分解,抑制糖元异生,增加靶细胞对胰岛素的敏感性,优点,:,单用无低血糖反应，不增加体重。,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。,二甲双胍,作用效果,主要降低空腹高血糖为主,改善脂质代谢,不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关,单用不易引起低血糖,双胍类,不良反应,胃肠道反应常见,乳酸酸中毒,双胍类,禁忌（或慎用）,双胍类过敏者,心力衰竭、心肌梗死或缺血者,肝、肾功能损害者,糖尿病并发急性并发症,血管造影前后,48h,暂停服用,维生素,B,12,和叶酸缺乏未纠正者禁用,胰岛素增敏剂,药物,噻唑烷二酮类（,TZD),罗格列酮,吡格列酮,噻唑烷二酮类,作用特点,通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（,PPAR,），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成,通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（,2-8W,）,对空腹和餐后血糖都有影响,不易引起低血糖,TZD,应用注意事项,肝毒性是严重不良反应,常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用,可能增加心血管事件风险,肝、肾功能不全者禁用,增加骨折风险,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,伏格列波糖,a-,糖苷酶抑制剂的作用机理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高,且不残留糖质而完全吸收,血,糖,时间,时间,血,糖,饭后急骤,的血糖升高,a-,糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖吸收障碍的模式,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(,CO,2,),气体,产生氧气(0,2,),产生有机酸,PH,降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,阿卡波糖作用特点,不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收,可以单独使用，也可以联合其他药物使用,不增加体重,良好的安全性、耐受性，禁忌症少,无低血糖发生,胃肠道症状随治疗的持续而消失,阿卡波糖注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应,原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖,各类降糖药物安全性比较,新型降糖药,GLP-1,类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽,DPP-4,抑制剂：西他列汀 沙格列汀,新型降糖药作用靶点,肠道,L,细胞,GLP-1,无活性形式,DDP-4,GLP-1,类似物,利拉鲁肽,2010,年,1,月，,FDA,获批,GLP-1,的长效类似物，作用维持,24h,以上，每天给药一次,低血糖风险小,轻到中度的体重减轻，一般为,13Kg,利拉鲁肽,安全性,持续的,GLP1,受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的,C,细胞增生和恶变,但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗,2,年的患者，降钙素水平仍维持正常,长期持续使用利拉鲁肽安全性未知,DDP-4,抑制剂,西他列汀,2006,年,10,月,FDA,批准上市,西他列汀能够抑制,DDP-4,，提高血浆中,GLP-1,，轻度增加其含量,口服制剂、每日一次、给药方便,几乎不发生低血糖,不会引起体重增加,DDP-4,抑制剂,安全性,一项为期,24,周的随机、双盲、安慰剂控制的有,741,例患者,(HbAlc,为,8,0,),参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为,3,组：西他列汀,100 mg,组、,200 mg,组，每日,1,次，安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，其他,2,组没有明显的副作用，其安全性和耐受性良好，基本,无低血糖发生,，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者,体重没有增加,，发生几率,2,。不过，存在与安慰剂组有显著差别的一些特殊的不良反应，如,便秘,、,鼻炎,、,咽炎,、,咽喉痛,、,泌尿道感染,、,肌痛,、,关节痛,、,高血压,、,头晕,等症状，但反应程度均为轻到中度，亦为自限性。,DPP-4,的作用底物较多，,DPP-4,不仅有调节血糖的作用，而且在内分泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑,DPP-4,对于血糖调节的作用，是否会影响,DDP-4,其他重要作用的发挥，长期应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。,Thank You !,