药剂学课件(完整版)

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一章 绪论,第一节 药剂学的概念及重要性,一药剂学概念,药物,剂型,（dosage form）: 适合于临床应用的最佳给药形式。,制剂的含义,：1.以剂型制成的具体药品；2.制剂的研制过程。,药剂学,:是研究药物制剂、剂型的科学，包括：,基本理论（缓控释、透皮理论等）,生产技术（处方设计、制备工艺等）,质量控制（,“,制备,”,与,“,检测,”,的关系）,合理使用（剂型和制剂的选择等）,因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等,领域药学的主干课程,二药剂学在药物研究中的地位,药物的体内过程：,吸收 分布（与靶部位结合） 代谢 消除,改善药物疗效:,对药物自身进行结构改造（药化）,选择合理的剂型、给药途径，增添辅助分子和载体材料（药剂）,如何使药物更好地发挥疗效，就是药剂学研究的内容。,综合和应用，是药剂学最重要的外在特征。,药学基础研究 药物学,药剂学,临床医学 工业化大生产,第二节 药物剂型与DDS,药物剂型系指将药物加工制成适合于患者需要的给药形式，简称剂型。,一 剂型的分类,1 按形态分类：液体剂型，半固体剂型，固体剂型，气体剂型,2 按分散系统分类：溶液型，胶体溶液型，乳剂型，混悬型，气体分散型，微粒分散型，固体分散型,3 按给药途径分类：,经胃肠道给药剂型：溶液剂，乳剂，混悬剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂等。,非经胃肠道给药剂型：,注射给药：静脉注射，肌内注射，皮下注射，皮内,注射，穴位注射等。,呼吸道给药：喷雾剂，气雾剂，粉雾剂,皮肤给药：洗剂，搽剂，软膏剂，贴剂等。,粘膜给药：滴眼剂，滴鼻剂，含漱剂，眼用软膏，,舌下片剂等。,腔道给药：如软膏剂，栓剂，气雾剂等，用于直,肠，尿道，耳道，鼻腔等。,二 剂型的重要性,1 剂型可改变药物作用的性质,2 剂型能调节药物作用速度,3 改变剂型可降低毒副作用,4 某些剂型有靶向作用,5 剂型可直接影响药效,三 药物传递系统（DDS）,剂型发展的初期只是为了适应给药途径而设计的形态，随着新剂型新技术的发展，人们对药物制剂的理解和认识有了质的飞跃，药物制剂不再仅仅是一个具有一定剂型的药物“配方”(Formulation)，而是一个输送和传递药物的“装置”(Device)。,药物传递系统,（drug delivery system, DDS）,的概念出现在70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门话题。,DDS的研究目的是以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。,第三节 药剂学的分支学科,一 工业药剂学（Industrial pharmaceutics）,是研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量控制的科学，是药剂学的核心学科。,二 物理药剂学（Physical pharmaceutics）,是应用物理化学的基本原理和手段研究药学有关剂型性质的科学，是药剂学体系的理论基础。,三 药用高分子材料学（,Polymers in pharmaceutics）,主要介绍各种药用的高分子材料。,四 生物药剂学（Biopharmaceutics）,是研究药物在体内的吸收，分布，代谢与的机制及其过程，阐明药物，剂型，生物因素与药效之间关系的科学。于60年代迅速发展成一门独立学科，是药剂学的重要基础学科。,五 药物动力学（Pharmacokinetics）,是采用数学的方法研究药物体内过程动态规律的一门学科。自70年代发展为一门独立学科后发展十分迅速，对指导制剂设计，剂型改革，安全合理用药等提供了量化控制指标。,六 临床药学（临床药剂学）（Clitnical pharmaceutics）,是以患者为对象研究安全，有效合理用药的科学。其出现使药剂工作者直接参与对患者的治疗活动，符合医药结合的时代要求。国外大医院普遍开展临床药学，使“医护”为主的医疗方式转变为“医药护”共同进行治疗的方式。,七 医药情报学（drug informatics）,收集和评价庞大的与医药品相关的情报，以各种情报为依据探究药物治疗的依据，谋求医药品的最适宜治疗方案。,第四节 药剂学的研究内容及进展,世界药剂学的研究进展：,20,世纪,50,年代 物理药剂学时代（体外论证）,20,世纪,60-70,年代,生物药,剂学时代（体内评价）,20,世纪,80,年代,临床药学,时代（临床质量评定）,20,世纪,90,年代,-21,世纪,DDS,时代（系统工程制品）,“,三小,”,（剂量、毒、副作用）,“,三效,”,（速效、高效、长效）,“,三定,”,（定量、定时、定位）,二 药剂学的研究内容：,1,药剂学基本理论研究,如动力学，流变学，分散体系理论，高分子化学，界面化学等。,2新剂型及新制剂的开发研究,2.1 常规药物剂型及制剂,2.2 药物传递系统,药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，在临床治疗中正在发挥重要作用。缓释及控释系统、靶向给药系统是发展的主流。,2.2.1 缓释和控制系统,2.2.2 靶向给药系统的研究,靶向给药系统(TDDS)是本世纪后期医药学领域的一个热门课题，取得了可喜的成果，如脂质体，纳米囊，纳米粒，磁导向制剂，热敏感制剂，PH敏感制剂。,3,中药制剂的研究,4生物技术药物制剂的研究和开发,5药用新辅料的研究开发,6研究开发制剂的新机械和新设备,7医药新技术的研究开发,第五节 药典与药品标准简介（自学）,一 药典,1 概述,药典（Parmacopoeia)是一个国家记载药品标准，规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂，出版，并由政府颁布执行，具有法律约束力。药典收载的品种是那些疗效确切，副作用小，质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了各种剂型的有关标准，检查方法等。一个国家的药典反映了这个国家的药品生产，医疗和科学技术的水平。由于医药科技水平的不断提高，新的药物和制剂不断被开发出来，对药物和制剂的质量要求也更加严格，所以药品的检验方法也在不断更新，因此，各国的药典经常要修订。如中国，美国，日本的药典每五年要修订一次。,2 中华人民共和国药典,简称中国药典,1953年颁布了第一部中国药典。目前正在实施的是2005年版。分一，二部，一部专门收载中药，二部收载化学药品，抗生素，生物制品及其制剂。,3 国外药典,世界上有40个国家编制了药典，另外还有3种区域药典和WHO装置编制的国际药典。如美国药典简称UP，英国药典简称BP，日本药局方简称JP，国际药典简称Ph.Int。,二 药品标准,药品标准是国家对药品的质量，规格和检验方法所作的技术规定，使保证药品质量，进行药品生产，经营，使用，管理及监督检验的法定依据。药品的国家标准是指中华人民共和国药典和国家食品药品监督管理局颁布的药品标准。,三 处方药与非处方药,1 处方,系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种书面文件。,法定处方：国家药品标准收载的处方。具有法律约束力。,医师处方：一是对个别病人用药的书面文件。,2 处方药与非处方药,处方药（prescription drug）,非处方药(nonprescription drug)： OTC已成为全球通用的非处方药的简称。,计划学时,2学时,基本内容,1药剂学的概念与任务。,2药剂学的分支学科。,3药物剂型与DDS。,4 药剂学的沿革与发展。,5 药典、GMP、GLP与GCP、处方药与非处方药。,基本要求,1掌握药物剂型的概念、重要性及分类方法。,2 熟悉药典在药剂中的重要作用，GMP、GLP与GCP在生产与研究中的意义。,3 了解药剂学的目的、意义、沿革与发展；药剂学的分支学科。,第二章 液体制剂,第一节 概述,一、定义,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。其中：,药物：气、液、固,分散方法： 溶解,、,混悬、乳化,二、特点,(1)药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效。,(2)给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、粘膜和腔道给药。,(3)便于分取剂量，服用方便。,(4)减少某些药物的刺激性。,化学稳定性差，携带、运输、贮存不便,三质量要求,(1)溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。,(2)浓度准确、稳定、久贮不变。,(3)分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。,(4)制剂应适口、无刺激性。,(5)制剂应具有一定的防腐能力。,(6)包装容器大小适宜，便于病人服用。,三、分类,（一）按分散系统分类,（二）按给药途径分类,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂：,影响药物溶解度的因素：药物的极性与溶剂的极性相似相溶；温度；药物晶型、粒子大小。,（一）极性溶剂,1、水：配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水，水性液体制剂需加入防腐剂，且不宜久存。,2、甘油：可内服或外用，外用有保湿作用，还可用于注射，含30%以上有防腐作用。,3、二甲基亚砜（DMSO）：外用，溶解范围广，有“万能溶剂”之称，可促进药物在皮肤和粘膜上的渗透作用，但对皮肤有轻度刺激性。,（二）半极性溶剂,1、乙醇：常用溶剂，20%以上有防腐作用，可注射给药。没有特殊说明时，乙醇指95%（V/V）乙醇。,2、丙二醇：可作为内服及肌肉注射溶剂。,3、PEG ：常用PEG300600，在洗剂中，具有一定保湿作用。包括液态、半固态、固态。液态用于注射剂，液体制剂中用于增粘、增稠、助悬。,（三）非极性溶剂,1、脂肪油：常用的非极性溶剂，如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性药物，多外用，如洗剂、滴鼻剂、搽剂。易酸败，与碱性药物发生皂化反应。,2、液体石蜡：可作口服制剂和搽剂的溶剂。,3、乙酸乙酯：外用，常用作搽剂的溶剂。,二、液体制剂的常用附加剂,（一）增溶剂：难溶性药物分散于水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物的溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质，每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。常用的增溶剂为聚山梨酯类（聚氧乙烯失水山梨醇酯），聚氧乙烯脂肪酸酯类。,（二）助溶剂：难溶性药物因加入第三种物质形成络合物，复盐或缔合物而使溶解度增加，这第三种物质叫助溶剂。,（三）潜溶剂：为了提高难溶生药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种溶剂称潜溶剂。潜溶剂提高药物溶解度的原因：两种溶剂间发生氢键缔合；改变了原来溶剂的介电常数。能与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。,（四）防腐剂,液体制剂，特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，严重影响制剂质量。药典对此有相关规定。,1、防腐措施：（1）防止污染；（2）液体制剂中添加防腐剂。,2、常用的防腐剂 (pH值为碱性不宜于细菌和真菌生存),尼泊金类：对羟基苯甲酸酯,甲酯 乙酯 丙酯 丁酯,溶解度减小，抑菌作用增强。,（2）苯甲酸与苯甲酸钠：酸性溶液中抑菌效果较好。防发酵能力强，与尼泊金联用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。,（3）山梨酸及其盐（K，Ca）：,CH3CH=CHCH= CHCOOH,PH=4时效果较好，与其他抗菌剂联合使用产生协同作用。,（4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂，本品在酸性和碱性溶液中稳定。,（5）醋酸氯已定：又称醋酸洗必泰，广谱杀菌剂。,（6）其他：邻苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。,（,五）矫味剂,1、甜味剂：,天然：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。,合成：糖精钠,2、芳香剂：天然香料：植物中提取的芳香性挥发油，如薄荷水、桂皮水。,人造香料：苹果香精、香蕉香精。,3、胶浆剂：具有粘稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而能矫味。如阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶。,4、泡腾剂：有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量CO2。,（六）着色剂,1、天然色素：植物性和矿物性色素，可做食品和内服制剂的着色剂。,2、合成色素：价格低廉，大多数毒性比较大。,（七）其他附加剂,在液体制剂中为了增加稳定性，有时需要加入抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等。,第三节 低分子溶液剂,低分子溶液剂：系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。,1、溶液剂：系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。如复方碘溶液。,2、糖浆剂：系指含药物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材提取物。,分类：,（1）单糖浆：为蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）不含任何药物，,除可供制备药用糖浆的原料外，还可作为矫味剂和助悬剂。,（2）矫味糖浆：为含芳香性物质或果汁的浓蔗糖水溶液，主要用作液体制剂的矫味剂。,（3）药物糖浆：为含药物的浓蔗糖水溶液，具有一定治疗作用，含糖量65%以上,3、芳香水剂：芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。多数易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮。,浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液。,4、甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。主要用于口腔、耳鼻喉科疾病。,5、酒剂：又名药酒，系用白酒浸提药材而制得的澄明液体制剂。,6、酊剂：药物用不同浓度的乙醇浸出（或溶解）而制成的澄明液体制剂。多供内服，少数供外用。,7、醑剂：挥发性药物的浓乙醇溶液，可内服或外用。,第四节 溶胶剂,溶胶剂（sols）：系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态液体分散体系。,溶胶剂中分散的微细粒子（胶粒）大小在1100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，但水化作用很弱，它们之间存在着物理界面，属热力学不稳定系统。,溶胶双电层结构的意义：,1、电势，胶粒电荷之间斥力，溶胶愈稳定。,2、双电层中的离了有水化作用，所以在胶粒周围形成弱的水化膜，水化膜的存在使胶粒不易合并，增加溶胶的聚结稳定性。,3、加入电解质，扩散层被压缩变薄，把更多的反离子挤进滑动面内，使电势，降至25mv以下时，溶胶产生聚结不稳定性。,4、向溶胶剂中加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。许多高分子化合物的一端吸附在同一个分散相粒子上，或是许多个高分子线团环绕在胶体粒子周围，形成水化外壳，将分散相粒子完全包围起来，对溶胶起到保护作用。,第六节 混悬剂一、概述,1、概念：系指将难溶性固体药物以微粒状态（0.5-10m，有的达50mm以上）分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。分散介质可以为水、植物油。,2、制备混悬剂的条件,在给定体积液体中不能全溶；,两种溶液混合时溶解度降低而析出固体药物时；,使药物产生缓释作用。,但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。,3、质量要求,化学性质稳定；混悬剂中微粒大小合乎要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象；轻摇后应迅速重新分散；粘度适宜；外用混悬剂应容易涂布。,二、混悬剂的物理稳定性,混悬剂主要存在物理稳定性问题，混悬剂中药物微粒分散度大，微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的表面自由能，混悬剂处于不稳定状态。,（一）混悬粒子的沉降速度,服从Stokes定律（斯托克斯沉降定律）：,V = 2 r,2,（ ,1,-,2,）g/9,其中：v 沉降速度,r 微粒半径,1,、,2,分别的微粒和介质的密度,分散介质的粘度,由公式可见，为增加混悬剂的动力稳定性，可以：,1、减小微粒半径：药物粉碎越细越好；,2、增加分散介质粘度：加入高分子助悬剂，还可使（,1,-,2,）,且可使微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。,（二）微粒荷电与水化,微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。,（三）絮凝与反絮凝,若使微粒的表面自由能降低，只有降低微粒的总表面积，即微粒间要有一定的聚集。,1、絮凝：向混悬剂中加入适当的电解质，使,电势降低到一定程度（20-25mv）后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态，这个过程称絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。,2、反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。,3、常用的絮凝剂与反絮凝剂：,枸椽酸盐、枸椽酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等，多用钠盐。同一种电解质因用量不同，在混悬剂中可以做絮凝剂或反絮凝剂。,4、DLVO理论,微粒之间相互作用的总位能： V,T,=V,A,+V,R,其中：V,T, 总位能,V,A, 吸引位能,V,R, 电排斥位能,（四）结晶增长与转型,1、结晶增长,2、结晶的转型,使用亚稳定型药物 放置 稳定型药物，改变药物微粒的沉降或结块，也改变生物利用度。,措施：粒度应尽可能均匀粒度分布范围尽量窄；选用较稳定的亚稳定型或稳定型；尽量避免用研磨法减小粒径。,（五）分散相的浓度和温度,浓度，稳定性；,温度：改变药物溶解度和溶解速度、沉降速度絮凝速度。,三、混悬剂的稳定剂,为了增加混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入能使混悬剂稳定的附加剂称为稳定剂。,（一）助悬剂：系指能增加分散介质的粘度,、,降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。,1、作用：增加分散介质的粘度，稳定性；,增加了粒子亲水性，防止结晶转型。,2、分类：,低分子助悬剂：甘油（外用）、糖浆剂（内服）,高分子助悬剂：,天然高分子助悬剂：树胶类（阿拉伯胶、西黄蓍胶），植物多糖类（海藻酸钠、琼脂）。,合成、半合成高分子助悬剂：纤维素类（MC、CMC,Na、HPC、HPMC）卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸钠。,硅酸盐类：硅皂土（外用）、硅酸铝、硅酸镁铝（内服外用）。容易水化，吸水膨胀形成高粘度的凝胶。,触变胶：凝胶 溶胶，2%硬脂酸铝溶于植物油中可形成典型的触变胶。,（二）润湿剂：系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。,1 常用HLB值7-11之间的表面活性剂，降低接触角和表面张力。如聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类（RO(CH,2,OCH,2,),n,H）、聚氧乙烯蓖麻油类（20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成）、磷脂类（鱼磷脂、卵磷脂）、泊洛沙姆（HO(C,2,H,4,O),a,(C,3,H,6,O),b,(C,2,H,4,O),a,H）等。,2 溶剂类：乙醇、甘油,（三）絮凝剂与反絮凝剂,四混悬剂的制备,1,分散法,常用设备:乳钵,乳匀机,胶体磨等,亲水性药物：干研 加液研磨 加入剩余液体,质硬或贵重药物：水飞法,疏水性药物：与润湿剂研磨 加液研磨 加入剩余液体,举例,:,复方硫磺洗剂,(compound,sulphur,lotion)【,处方,】,沉降硫磺,30g (,主药一,),硫酸锌,30g (,主药二,),樟脑醑,250ml (,主药三,),甘油,100ml (,润湿剂,),羧甲基纤维素钠,5g (,助悬剂,),蒸馏水,(,aquar,),适量加至,1000ml (,溶剂,) 【,制法,】,取沉降硫磺置乳钵中,加入甘油研磨成细腻糊状,;,硫酸锌溶于,200ml,水中,;,另将羧甲基纤维素钠溶于,200ml,蒸馏水中,在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀,移入量器中,慢慢加入硫酸锌溶液,搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸馏水至全量,搅匀,即得,. 【,作用与用途,】,防腐药及收敛药,抑制皮脂溢出,杀菌,收敛,.,用于治疗痤疮,酒渣鼻,皮脂溢出过多,疥疮等,.,【,注释,】,沉降硫磺为强疏水性质轻药物,甘油为润湿剂,使硫磺能在水中均匀分散,.,羧甲基纤维素钠为助悬剂,增加混悬剂稳定性,.,樟脑醑系,10%,樟脑乙醇液,加入时应急剧搅拌,以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒,.,2 凝聚法,物理凝聚法,微粒结晶法：药物的热过饱和溶液在搅拌下加入另一种冷溶剂中，使之快速结晶，得到沉淀物。,药物+适当溶剂热饱和溶液另一种泠溶剂析晶沉降物混悬于分散介质中即得;可得到10 m以下的微粒占8090%的混悬液.,举例:醋酸可的松滴眼剂醋酸可的松+氯仿汽油析晶沉降物滤过,真空干燥混悬于水中即得.,化学凝聚法：两种或两种以上的化合物反应生成难溶性药物。,举例:磺胺噻唑+硝酸银=磺胺噻唑银的凝胶状沉淀,五、混悬剂的质量评定,（一）微粒大小的测定（微粒大小关系到质量、稳定性、药效、生物利用度）：显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法。,（二）沉降体积比的测定,沉降体积比：沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。,F=V/V,O,=H/H,O,V、Vo沉降物，混悬剂的容积,H、Ho沉降面，混悬液的高度。,F值越大，混悬剂愈稳定。F值在01之间。,沉降曲线：以H/Ho为纵坐标，以沉降时间t为横坐标。平和缓慢降低可认为处方设计优良。该方法可用于筛选混悬剂的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果.,（三）絮凝度的测定,絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数。,=F/F,=（V/V,O,）/（V,/V,O,）= V/V,F絮凝混悬剂的沉降容积比,F,去絮凝混悬剂的沉降容积比,值表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。值愈大，絮凝效果越好。,例如：F=0.75 F,=0.15 =5,说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂沉降容积比的5倍。,（四）重新分散试验：优良的混悬剂重新分散性好,能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性.试验方法:将混悬剂置于带塞的试管或量筒内,静置沉降,然后用人工或机械的方法振摇,使沉降物重新分散.重新分散性好的混悬剂,所需振摇的次数少或振摇时间短.优良的混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很快分散。,（五）电位测定（用电泳法测定）：,25mv絮凝状态；50-60mv反絮凝状态。常用的测定仪器有显微电泳仪或电位测定仪.,（六）流变学测定,旋转粘度计测定混悬液的流动曲线,由流动曲线的形状,确定混悬液的流动类型,以评价混悬液的流变学性质.,第七节 乳剂,一、概述,1、概念：乳剂（emulsions）系指互不相溶的两相液体相混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。,乳剂包括：水相、油相、乳化剂。,2、分类：,普通乳（1-100m）、亚微乳（0.1-10m）、纳米乳 (微乳、胶团乳小于0.1m）,3、特点,液滴分散度大，吸收和药效发挥快，有利于提高生物利用度；,油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；O/W型乳剂可掩盖药物不良臭味；,外用乳剂能改善对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激且易于洗除；O/W型乳剂广泛用于治疗干燥皮肤和制备润肤剂；,类脂物若不是以乳剂的形式很难静脉给药，静脉注射乳剂应分布快、药效高、有靶向性；,此外，不透射线的乳剂可在X光检查用作诊断剂；O/W型乳剂已用来把水溶性抗原物质分散在油中作肌肉缓释注射剂。,4、乳剂的类型,O/W；W/O；复合（多重）乳剂 W/O/W O/W/O,鉴别：常用稀释法或染色法,5、应用：口服，外用，注射、软膏剂、栓剂、气雾剂的基质。,二、乳化剂,乳化剂是乳剂的重要组成部分，在乳剂的形成、稳定性以及药效的发挥等方面起重要作用。,（一）乳化剂的作用,1、降低油水两相之间的表面张力；,2、在分散相周围形成牢固的乳化膜；,3、使分散相液滴带电，形成双电层，阻止液滴聚结；,4、增加分散相的粘度。,（,二）乳化剂的种类,1、表面活性剂：这类乳化剂混合使用效果更高。,阴离子型乳化剂：硬脂酸钠（钾、钙）、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化篦麻油、油酸钠（钾）；,非离子型乳化剂：司盘类、吐温类、卖泽、苄泽、泊洛沙姆，单（三，聚）甘油脂肪酸酯，聚甘油油酸酯（棕榈酸酯、月桂酸酯）；,2、天然乳化剂：使用这类乳化剂需加入防腐剂。阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄（乳化能力很强）、白及胶等均为O/W型乳剂，多数有较大的粘度，能增加乳剂的稳定性。,3、固体微粒乳化剂：O/W型的有Mg(OH),2,、Al(OH),3,、SiO,2,、硅皂土等。W/O型的有Ca(OH),2,、Zn(OH),2,。,4、辅助乳化剂：一般乳化能力很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的粘度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并。,（1）增加水相粘度的辅乳：MC、CMC、NA、HPC、琼脂、果胶。,（2）增加油相粘度的辅乳：蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、硬脂醇。,亲油性和亲水性的转折点为10，10亲油，10亲水。,（三）乳化剂的选择,1、根据乳剂的类型选择：,HLB值3-6：W/O，HLB值8-18：O/W。,2、根据乳剂的给药途径选择：,口服：无毒的天然乳化剂；,外用：无刺激性；,注射：磷脂、泊洛沙姆。,3、根据乳化剂性能选择,4、混合乳化剂的选择,HLB值具有加和性：,非离子表面活性剂：HLB,ab,=(HLB,a,W,a,+HLB,b,W,b,)/(W,a,+W,b,),Wa、Wb两种成分各占的质量百分比。,三、乳剂形成的必要条件（乳剂形成的机理）,乳剂的形成的两大基本要素：提供足够的机械能，提供使乳剂稳定的必要条件（加入乳化剂），一般认为乳化剂通过三种机制参与形成乳剂：,（一）降低表面张力（有利因素）：热力学稳定作用。,（二）形成牢固的乳化膜（重要因素）：对聚结的机械屏障。,乳化剂在乳滴周围有规律的定向排列成膜，称为乳化膜，乳化膜可阻止乳滴的合并。,乳化膜有三种类型：,1、单分子乳化膜：表面活性剂。,2、多分子乳化膜：亲水性高分子化合物可形成具有较高粘弹性和厚度的乳化膜，如阿拉伯胶。,3、固体微粒乳化膜：固体微粒乳化剂，如硅皂土。,4、复合膜：两种或两种以上不同物质形成的膜，辅助乳化剂不但可调节HLB值，还可形成更紧密的乳化膜，例如：,十二烷基硫酸钠+胆固醇增加乳化膜强度。,（三）形成双电层：阻止颗粒接近的电屏障,如离子型表面活性剂形成的乳化膜是离子化的，乳化膜本身带电荷，产生了扩散的电层，阻止乳滴合并。,四、确定形成乳剂的类型,决定乳剂类型的因素有很多，最主要的是乳化剂的性质和HLB值，其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。,1 、乳化剂类型,例（转型）：花生油+20%油酸+NaOH溶液 O/W型乳剂 （白色） CaCl,2,溶液 W/O 型乳剂（淡黄）,2、相容积比：油、水两相的容积比简称为相比。实际制备乳剂时，分散相浓度一般在1050%之间，50%乳滴之类间的距离很近，易发生碰撞。易合并或转相。,五、乳剂的制备,（一）乳剂的制备方法,1、手工法：,干胶法,湿胶法,新生皂法：两相混合生成新生皂为乳化剂，搅拌即成。,两相交替加入法：当乳化剂用量较多时可用此法。,2、机械法：可以不考虑加料顺序,组织捣碎机：属于高速搅拌乳化装置。,乳匀机：可先用组织捣碎机制备初乳，再用乳匀机乳化。,胶体磨：对要求不高的乳剂可用本法制备。,超声仪：粘度大的乳剂不宜用本法制备。,3、微乳（纳米乳）的制备：很多油，如薄荷油、丁香油、维生素A、D、E等均可制成纳米乳。,乳化剂主要是表面活性剂HLB在1518的范围内，用量在530%，通常选用聚山梨酯60和80。,4、复合乳（二级乳）的制备,液膜：由溶剂和乳化剂组成内相和外相可由不同的水、油相组成，其中可溶解不同的药物。,采用二步乳化法，先制一级乳，再以其为分散相与含乳化剂的水或油乳化制二级乳。,（二）乳剂中药物的加入方法,若药物溶于油相，可先交其溶于油相再制成乳剂；若药物溶于水相，可先交其溶于水相再制成乳剂；若不溶于油、水相时，可用亲和性大的液相研磨药物，再将其制成乳剂；也可将药物用少量乳剂研磨至细再与乳剂混合均匀。,六、乳剂的稳定性,（一）分层（乳析）：分散相与连续相的密度差造成的，乳滴上浮或下沉的速度符合stokes公式：即减小密度差，增加分散介质粘度都可减小分层速度；此外，分层速度通常与分散相的相容积成反比。分层的乳剂经振摇后仍能恢复均匀的乳剂。25%很快分层，达50%明显减小分层速度。,（二）絮凝：乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，发生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少时，使电位降低，乳滴产生聚集而絮凝。絮凝作用限制了乳滴的移动并产生网状结构，可使乳剂处于高粘度状态，有利于乳剂稳定。但絮凝状态进一步变化会引起乳滴合并。,（三）转相：乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。加入相反类型的乳化剂可使乳剂转相。,（四）合并与破裂：乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并；合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。,为了保证乳剂的稳定性，乳滴应尽量小而均匀。乳剂受外界因素及微生物影响，使油相或乳化剂变质；引起乳剂破坏或酸败，故乳剂中常须加入抗氧剂和防腐剂。,第三章 灭菌制剂与无菌制剂,第一节 概述,灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。基本概念：,1,、灭菌和灭菌法（杀菌剂）,2,、无菌和无菌操作法,3,、防腐和消毒（防腐剂或抑菌剂、消毒剂）,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类,1、中国药典对不同给药途径的药物制剂大体分为：,规定无菌制剂：灭菌制剂，无菌制剂（根据药物制剂除去活微生物的制备工艺来分类）,非规定无菌制剂（限菌制剂）,2、种类,注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针。,眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂。,植入型制剂：植入片。,创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂；手术用制剂（止血海绵剂、骨蜡）。,二、灭菌与无菌技术,药剂学中灭菌法可分为三大类,灭菌法：,物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法,化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法,无菌操作法,（一）物理灭菌技术,1、干热灭菌法,干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌。灭菌机理是氧化作用。,适用于耐高温的玻璃、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针剂用无菌瓶的干燥就采用此法。不适于橡胶、塑料及大部分药品。,穿透力弱、灭菌温度较高、时间长。,通常在电热的干燥箱内进行（干热灭菌釜）。,2、湿热灭菌法：是在饱和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。,（1）热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物。此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，在制剂生产中是应用最广泛的一种灭菌方法。凡能耐高压蒸汽的药物制剂，玻璃容器，金属容器、瓷器、橡胶塞，膜过滤器均可采用此法。,蒸汽一般呈三种情况存在：,饱和蒸汽：即蒸汽的温度与水的沸点相当。当蒸汽压力达到平衡时，此时蒸汽中不含有微细的水滴。饱和蒸汽热含量较高，热的穿透力也较大，因此灭菌效力高。,湿饱和蒸汽：即饱和蒸汽带有水分，常由于蒸汽输送管路中热量损耗所致，因此在蒸汽中混悬着无数细水滴，此种蒸汽热含量较低，穿透力较差，灭菌效果较低。,过热蒸汽：当在热压灭菌器中水量不足时，液态水完全蒸发后，再继续加热即产生过热蒸汽。这种蒸汽与干热状态相似，在压力不变温度继续上升的情况下，温度虽可高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效力不及饱和蒸汽。,热压灭菌器：,卧式热压灭菌柜,双扉式程控灭菌检漏箱,具有空气平衡装置的灭菌柜,热压灭菌器操作注意事项：,必须使用饱和蒸汽（湿饱和蒸汽，过热蒸汽均不合格）,必须将灭菌器内的空气排除，（若有空气，则总压为蒸汽与空气二者的总压，并非纯蒸汽压，温度达不到规定值）。,灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起（国内已采用灭菌温度和时间自动控制、自动记录的装置）,灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸汽，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待1015mm再全部打开。,（2）流通蒸汽灭菌法：是在常压下100流通蒸汽加热杀死微生物的方法。通常灭菌时间为3060min，本法不能保证杀死所有的芽孢，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。,（3）煮沸灭菌法：已不太用，本法灭菌效果差。,（4）低温间歇灭菌法：60-80 加热一小时，杀死细菌繁殖体；室温或37 放置24小时，第二次加热，如此三次或以上。适用于必须用加热灭菌，又不耐100 高温的制剂或药品。须加适量抑菌剂。已不太用，灭菌效率差。,3、射线灭菌法,（1）辐射灭菌法：以放射性同位素,60,Co放射的射线杀菌的方法。特点是不升高灭菌产品温度，穿透力强，适合于不耐热的药物的灭菌。设备费用高，同时要注意安全防护。,（2）紫外线灭菌法：用紫外线照射杀灭微生物的方法。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌，不适用于药液，固体物质深部灭菌。,（3）微波灭菌法：用微波照时而产生的热杀灭微生物的方法。适用于水性注射液和固体物料的灭菌。国内开发有微波灭菌机。能穿透到介质深部，使介质表里一致的加热，低温，高效。,4、过滤灭菌法：用过滤的方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。,为保证药液顺利通过滤器，药液需预滤。,常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器，一般选用孔径,0.22,或,0.3m,；,测定孔径的方法：过滤混有,0.7m,大小的灵菌混悬液，滤液进行培养实验，观察有无灵菌生长,孔径小于,2m,的,G6,垂熔玻璃滤器；孔径小于,1.3m,的白陶土滤棒。,此法非常有前途但不太可靠，必须对成品进行无菌检查。滤器及接受器须经,121,灭菌或环氧乙烷气体灭菌，整个过程无菌操作，滤液需加抑菌剂。,主要适用于对热不稳定的药物溶液、水、气体等的灭菌。,（二）化学灭菌法：不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。,1、气体灭菌法：环氧乙烷（应用于粉末注射剂、不耐加热灭菌的医用器具、设施、设备等）、甲醛蒸汽、丙二醇蒸汽、甘油和过氧乙酸蒸汽（操作室内灭菌）。,2、药液灭菌法：苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液、25%乙醇等，常用于其它灭菌法的辅助措施，即手指、无菌设备和其它器具的消毒。,（三）无菌操作法：把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。,在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂，眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。操作须在无菌操作室或无菌操作柜内进行，制备的产品，最后一般不再灭菌。,1、无菌操作室的灭菌：气体灭菌法定期灭菌、消毒液擦试，其它用具尽量热压、干热灭菌，每天开启紫外灯。,2、无菌操作。,卧式杀菌锅,特点：卧式杀菌锅可分为汽杀、水杀两种杀菌方式，根据不同产品进行不同时间的保温，达到完全杀掉细菌的目的，分为手动和半自动方式杀菌。,双层热水循环式杀菌锅(手动半自动),软包装杀菌机,立式微波灭菌机,快速冷却灭菌器,无菌操作台,有机玻璃无菌操作箱,生物安全柜,（四）灭菌参数,验证灭菌可靠性的参数:,1、D值：研究表明，微生物受高温、辐射、化学药,品等作用就要被杀灭，其杀灭速度符合一级动力学,过程，即：,lgNt=lgNo-(k/2.303)t (式1),No原有微生物数,Nt灭菌t时间后残存的微生物数,k杀灭速度常数,lgNt-t作图得一直线，,斜率 -(k/2.303) = (lgNt-lgNo)/t,令D=2.303/k = t/(lgNo-lgNt) (式2),当lgNo-lgNt=1 即No/Nt=10时，D=t,即D的物理意义为：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需要的灭菌时间，单位为分钟,.,2、Z值：灭菌温度、k、D,在一定温度范围内（100138）lgD与温度T之间呈直线关系：,令 Z=(T,2,-T,1,)/(lgD,1,-lgD,2,),=(T,2,-T,1,)/lg(D,1,/D,2,) (式3),若 lg(D,1,/D,2,)=1，,则 Z= T,2,-T,1,故Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到1/10所需升高的温度。Z值单位为。Z值大，细菌对温度不敏感。,例：Z=10 T,1,=110 T,2,=121,由 Z=(T,2,-T,1,)/lg(D,1,/D,2,) （式3）得,lg(D,1,/D,2,)=(T,2,-T,1,)/Z,D,2,/D,1,=10,(T1-T2/Z),(式4),D,2,/D,1,=10,(110-121/10),D,2,=0.079 D,1,即110灭菌1 min与120灭菌0.079 min，其灭菌效果相当。,3、F值,F值为在一温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与在参照温度（To）下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，To温度下所相当的灭菌时间，以min为单位，即整个灭菌过程效果相当于To温度下F时间的灭菌效果。为了比较各种不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。F值常用于干热灭菌。,数学表达式如下：F=,t,0,10,(T-T0/Z),4、 F,o,值 在湿热灭菌时，参照温度定为121，（以嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121时，Z值为10），Z值为10，,则： F,o,=,t,0,10,(T-121/10),或 Fo=t10,(T-121/10),t 测量被灭菌物的时间间隔,T 每个t 测量被灭菌的温度,F,o,值为一定灭菌温度T，Z为10所产生的灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min），即把所有温度下灭菌效果都转化成121下灭菌的等效值，因此称F,o,为标准灭菌时间或物理Fo。,F,o,应用目前仅限于热压灭菌。对灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用。,热电偶 （探针置于被灭菌物品内部） 温度记录仪（附有F,o,显示器）,设置F,o,值时，应适当增加安全系数 ，一般增加50%。,5、生物F,o,值,F,o,值是121热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间，参考式（2）：,D=2.303/k=t/(lgN,o,-lgN,t,),F,o,=D121（lgN,o,lgN,t,）,N,o,灭菌前微生物数,Nt灭菌后微生物数,一般N,t,=10,-6,即认为灭菌完全,例如：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%葡萄糖水溶液以121热压灭菌时其D值为2.4min,则:,F,o,=2.4（lg200lg10,-6,）=19.92min,F,o,值也可认为是以相当于121热压灭菌时，杀死容器中全部微生物所需要的时间。由于F,o,由微生物的D值和微生物的初始数和残存数所决定，所以F,o,又称生物F,o,，设置F,o,值时，应适当增加安全系数。,三、过滤,过滤：系指将固液混合物强制通过多孔性介质，从而达到固-液分离的操作。,过滤器介质：,粗滤：滤纸、棉、绸布、尼龙布、绦纶布。,精滤：垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜。,常用的过滤器：,1、国内主要产品有二种：,硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒：对滤液有吸附，难于清洗，且有改变药液PH值的情况。但价廉易得，滤速快，使用于大生产粗滤之用。,2、垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃滤棒。,垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。,特点：化学稳定性强，对药液PH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用，易于清洗，可以热压灭菌，但价格昂贵。,砂心抽滤漏斗,砂心滤球,3、微孔滤膜过滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质，在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径0.02514m。,（1）微孔滤膜特点：截留能力强、滤速快、吸附少、滤过精度高、但易于堵塞。,（2）种类：,纤维素膜：醋酸纤维素膜；硝酸纤维素膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜。,聚酰胺膜。,聚四氟乙烯膜。,耐溶剂专用微孔膜。,聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚丙烯膜等。,微孔滤膜过滤器,尼龙（聚酰胺）微孔滤膜,不锈钢微孔滤膜单层过滤机,（4）微孔滤膜在医药方面的应用,滤除水针剂、大输液中污染的少量微粒、提高澄明度，如葡萄糖大输液，右旋糖酐注射液、维生素C注射液、肾上腺注射液，0.80.65m；,用于对热敏感药物的除菌滤过，孔径为0.3或0.22m，如胰岛素、辅酶A、人体转移因子、血清蛋白；,微孔滤膜针头过滤器用于静脉注射；,用于细菌、癌细胞、寄生虫的检验。,4、板框压滤机：滤过面积大，截流固体多，适于大生产，但清洁麻烦。,5、压滤器：使用方便，操作简单，但滤过面积小，滤过效率不太高。,无纺滤布,活性炭滤芯,TG钛棒过滤机,钛滤芯,是一种以工业高纯钛粉为原料，高温、高真空烧结而成的多孔钛过滤元件。,卧式板框过滤器,用途：本机为不锈钢多层板框式,压滤,机，适用于浓度50%以下粘度较低，含渣量较少的液体作密闭,过滤,以达到提纯，灭菌、澄清等精滤、半精滤的要求，直接选用微孔滤膜，可不经微孔薄膜,过滤,器,过滤,可达到无菌,过滤,之目的。应用在制药厂针剂药液之,过滤,，效果甚佳。适用于,过滤,各种PH值酸碱溶液，本机应用加压密闭,过滤,，滤液损耗少，,过滤,质量好，效率高。,过滤,部分由十层滤板组成，,过滤,面积大，流通量大；且可根据被滤溶液之不同生产工艺（初滤、半精滤、精滤）要求，更换不同滤膜、及根据用户生产流量之大小可适当减少或增加滤板层数，使之适合生产之需要，因此本机具有一机多用适用范围广之特点。,立式板框过滤器,不锈钢加温式压滤器,用途：适用于化工、食品、饮料、进行粗精,过滤,，对黏度高的液体进行蒸汽加温，提高,过滤,效力。,硅藻土过滤器,该机已在白酒、果酒、低度酒、黄酒、药酒、葡萄酒和水处理等行业广泛应用。过滤澄清度可达99.8%，操作得法、甚至可滤除大肠杆菌。能滤除1-0.1微米以下的微粒（包括微生物）。,四、冷冻干燥技术,1、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料（溶液或混悬液）预先进行降温,（-1040），冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸汽形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华达到除水分的目的，所以也可称作升华干燥。,2、原理（P63图3-11）,冷冻干燥的原理可用三相图加以说明,OA：冰水平衡曲线,OB：冰水蒸汽平衡曲线,OC：水水蒸汽平衡曲线,O：冰、水、汽的平衡点,从图中可看出，当压力低于4.597mmHg（610.38Pa）时，不论温度如何变化，水只有以固态或气态存在，液态不存在。根据平衡曲线OC，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使系统朝着冰转变为汽的方向进行。冷冻干燥就是根据这个原理进行的。,处于W点的物料，如果给予合适的条件，物品中的水分可以通过WXYZ的途径完成干燥过程：即W点的水经过恒压降温过程，将沿WX线移动并在R点结冰，最后到达X；再经恒温减压到达Y；再经恒压升温操作，冰将沿YZ方向移动，在S点开始气化（升华）成水蒸汽，并到达Z处，在SZ这段区间里，气化的水蒸汽将离开物品被减压抽去，使物品本身得到了干燥，这就是冷冻干燥的全部过程。,3、特点:,适于热敏性药物(抗茵素、疫苗、血液制品、酶、激素、抗癌药物、生化制品)，易氧化物料及易挥发成分的干燥。,干燥产品呈疏松、多孔、海绵状而易溶解，故常用于生物制品，抗生素等呈固体而临用时溶解的注射剂的制备。,缺点是设备投资费用高、生产能力低。,真空冷冻干燥机,五、空气净化技术与滤过技术,（一）概述,空气净化是以创造洁净空气为主要目的的空气调节措施。根据生产工艺要求对空调有不同的洁净标准，即工业洁净（除尘）和生物洁净（除尘、除菌）。制药工业需要生物洁净。,药品的安全性包括药品本身的安全和异物污染引起的各种不良影响。空气净化主要是针对后者而采取的一种有效措施。,（二）洁净室空气净化标准,1、含尘浓度的表示方法,计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m,3,）。,重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m,3,）。,2、洁净室的洁净度标准,目前国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准(P56表3-1、3-2)。,（三）空气净化技术,1、定义：洁净室的空气净化方法多采用空气过滤法。即当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的过滤介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离的方法。,2、过滤方式：空气过滤属介质过滤。,介质过滤包括：,表面过滤（粒子截留在介质表面上）：醋酸纤维素、硝酸纤维素制成的微孔滤膜，用于要求高的无尘、无菌洁净室的末级过滤。,深层过滤（粉尘的过滤过程发生在介质内部）：玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材、薄层滤纸。,3、空气过滤器：常以单元形式制成，即将滤材装入金属或木质框架内组成一个单元过滤器，再将一个或多个单元过滤器安装到通风管道或空气过滤箱内，组成空气过滤系统。,单元滤过器：,（1）板式滤过器,（2）契式滤过器,（3）袋式滤过器,（4）折叠式滤过器,空气过滤器按效率分类如下：,（1）初效过滤器（预过滤器）：阻力小、风量大,滤除粒径5m的粉尘，一般采用板式。设在上风侧的新风滤过。,（2）中效过滤器：主要滤除粒径1m的粉尘，外形结构与初效过滤器相似，主要区别是滤材（契式、袋式）。,（3）高效过滤器：滤除粒径1m的尘埃，装在通风系统的末端，主要是折叠式过滤器。,袋式初、中效空气过滤器特点：滤料采用新型复合无纺布或进口微细玻璃纤维及进口合成纤维外加被覆补强成型；外框采用铝合金制作；,高效空气过滤器,特点：高效过滤器具有过滤效率高，阻力低，容量大等特点，广泛应用于局部净化设备和洁净厂房及各种的过滤系统末端过滤。,结构：采用超细玻璃纤维滤料，以胶板纸为分隔，新型聚氨酯密封胶密封，外框配以木框、镀锌板框或铝框组合而成。,无隔板高效过滤器 无隔板过滤器采用超细玻璃纤维纸作滤料,可与各类外框组合装配,该产品重量轻、体积小、密封可靠、可减轻安装工人劳动强度、减少洁净厂房的夹层空间，降低工程造价。,（四）洁净室的设计,制剂生产区按洁净度可划分为：,一般生产区:无洁净度要求,控制区：大于10万级,10万级,洁净区（一般无菌工作区）：1万级,无菌区：100级,1、洁净区基本布局,2、洁净室人员、物件及内部结构的要求,3、空气净化系统