肾上腺皮质激素课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾上腺皮质激素类药物,Adrennocorticosteroids,Chapter,thirty,-five,1,肾上腺皮质激素类药物,本章要求：,1.,掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用和,不良反应。,2.,了解糖皮质激素对物质代谢的影响。,3.,理解糖皮质激素隔日疗法的意义和原因。,2,3,肾上腺皮质结构、分泌激素及功能,球状带,束状带,网状带,外,内,糖皮质激素皮质醇；,影响糖脂及其他代谢，,受,ACTH,调节,性激素,去氢异雄酮和雌二醇,盐皮质激素,醛固酮；,影响水盐代谢，,受,RAAS,调节,通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素,4,肾上腺皮质激素分泌的调节,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,CRH,ACTH,短,反,馈,长,反,馈,(-),(-),(-),肾上腺皮质激素,5,主诉：,女性，,32,岁。,3,年来无明显诱因面部出现色素沉着，继之全身皮肤及黏膜均出现程度不等的色素沉着,，并自觉全身乏力、食欲下降、体重减轻。近半年来上述症状加重，且出现记忆力减退，到本院就诊。发病以来患者无发热，关节疼痛；体重下降,10kg,。既往有双侧卵巢囊肿病史，曾于,3,年前行右侧卵巢囊肿全切术及左侧卵巢囊肿次全切术。患者家族中无类似疾病患者。,查体：,一般情况可，消瘦体型，体重,45kg,，血压,90/60mmHg,，系统检查未见明显异常。皮肤科检查：,全身可见弥漫性、对称性棕黑色素沉着，以前额、眼周、四肢伸屈侧、手足背较为明显，口唇、口腔齿龈、舌均可见点状或斑状大小不等的棕黑色色素沉着斑，手术疤痕处、指（趾）甲均出现色素增加,，未见鳞屑、破溃。,实验室及辅助检查：,血常规及尿常规正常；生化：肾功、血糖正常；甲状腺功能与性激素正常；,皮质醇（,COR,）于,8am/,卧位、,4pm/,立位、,12m,分别为25,.55nmol/L,（正常,27.6,1076.4,）、,33.23nmol/L,（正常,82.8,496.8,）、10,.99nmol/L,（正常,11.04,340,）；血浆醛固酮于卧位0.8ng/dL（正常15ng/dL），于立位4.0ng/dL（正常515ng/dL）。电解质血钾6.5mmol/L（正常3.55.5 mmol/L），血钠100mmol/L（正常135-145mmol/L）；促肾上腺皮质激素（,ACTH,）于,8am/,卧位、,4pm/,立位、,12m,分别为,804.36pg/ml,（正常,0,90,）、,334.48pg/ml,（正常,0,90,）、,419.81pg/ml,（正常,0,90,）；,；,CT,示：,双侧肾上腺形态增大,，密度减低并钙化，,考虑双侧肾上腺结核,；心电图未见异常。,病例,6,诊断,治疗,肾上腺皮质激素类,药物,Adrennocorticosteroids,慢性肾上腺皮质功能,减退证,病,问题一,Addisons,病的病因、发病机制,和临床表现,？,7,病例,主诉：,女性，,31,岁，肥胖，高血压、糖尿病、月经不调、间断性头疼三年入院。,查体：,满月脸，向心性肥胖，腹部和大腿部紫纹，血压,180/120mmHg,。,向心性肥胖,辅助检查：,血皮质醇测定,25ug/dl,。,24,尿游离皮质醇,120ug/l,。,小剂量地塞米松抑制试验阳性。血糖,12.3,ACTH,10pg/ml.,肾上腺,CT,未见异常垂体,MRI,示空堞鞍。,肾上腺薄层加强,CT,证实为左肾上腺,3.5cmx2.5cm,腺瘤。,8,诊断,治疗,左肾上腺,腺瘤手术切除,皮质醇增多症（肾上腺皮质功能亢进症，,柯兴氏综合征,，,Cushings syndrome,）,问题二,柯兴氏综合征的病因、发病机制,和临床表现,？,9,化学结构及构效关系,基本结构：类固醇（甾体）,构,-,效关系：,C1-2,为双键时，抗炎作用强,C9,引入,F,、,C16,为甲基或羟基抗炎更强,必需基团：,C3,酮基,C4-5,双键,C20,羰基,第一节 糖皮质激素,(glucocorticoid GC),10,11,吸收：,口服、注射均易吸收；局部用药大量可致,全身作用。,分布：,90%,与血浆蛋白结合（,80%,与转运球蛋白,CBG,结合）,肝、肾疾病时，游离型,GC,增加,。,代谢,：,肝脏内还原代谢,肝功不良时该代谢作用减慢。,合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。,排泄：,90%,以上在,48,小时内出现于尿中，,尿中代谢,产物,17-,羟皮质素、,17-,羟酮皮质素可反映肾上,腺,-,垂体功能。,体内过程,12,口服、注射：,可的松、氢化可的松、,强的松、强的松龙、,曲安西龙、地塞米松、倍他米松,外 用：,倍氯米松、氟轻松,短效,36h,：地塞米松,常用糖皮质激素药物,GC,分类,13,超生理剂量,-,药理作用,影响正常物质代谢,+,抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用,生理剂量,-,生理效应,影响正常物质代谢,作用,14,生理效应,1.,糖代谢：,促进异生、减慢分解、减少利用,血糖,加重、诱发糖尿病,2.,蛋白质代谢：,促进分解，抑制合成,蛋白质,皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、,成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢,3.,脂肪代谢：,促进分解，抑制合成,使脂肪重新分布,向心性肥胖,脂肪堆积,胰岛素分泌,四肢不敏感、面背部敏感,（,+,）,15,生理效应,4.,水盐代谢：,弱,(1),保钠排钾,高血压、水肿、低血钾,(2),排钙增加、肠钙吸收减少,骨质疏松,5.,循环系统：,增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高,血管张力、维持血压,6.,应激反应,各种刺激,ACTH,和,GC,各种生理效应,16,1.,抑制,各种原因,引起的炎症反应,2.,对炎症反应的,各个阶段,均有抑制作用,3.,抗炎作用的,双重性,抗炎同时降低机体的防御功能，可致,感染扩散、阻碍创口愈合,药理作用,特点,1.,抗炎作用：强大,17,GCS+GR(,胞质中,),复合体胞核改变功能蛋白合成效应,锌指,Zn,Zn,配体结合区,DNA,结合区,Tau 1,区,HSP90,等结合区,N,C,抗炎机制,18,19,抗炎机制,20,（,1,）抑制炎症介质的产生与释放,抗炎机制,抑制炎症介质,调节多种细胞因子的产生与释放,（,2,）对细胞因子的作用,（,3,）抑制,NOS,的活性,诱导脂皮素,1,（,lipocortin 1,）合成，从而抑,制,PLA2,，抑制,AA,代谢及,LT,、,PG,、,PAF,生成（与,NSAID,的作用靶点不同）,诱导,ACE(angiotensin converting enzyme),促进缓激肽降解血管扩张与疼痛抗炎,粘附分子及趋化因子的表达,白细胞与血管内皮细胞的粘附,向炎症部位的游走与渗出,抑制多种炎性细胞因子的转录，如,TNF,IL-1,、,IL-2,、,IL-6,、,IL-8,抑制粘附分子表达,影响效应的发挥,NO,能增加炎性部位的渗出、水肿形成及,组织损伤等。,21,2.,免疫抑制和抗过敏作用,1.,抑制巨噬细胞吞噬处理抗原,2.,加速淋巴细胞破坏，血中淋巴细胞,3.,干扰体液免疫,Ab,4.,消除,免疫反应所致的炎症反应,治疗剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫,药理作用,22,3.,抗毒作用,提高,机体对细菌内毒素的,耐受力,（,1,）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放,（,2,）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。,4.,抗休克,抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与,以下因素有关：,加强心肌收缩力，心输出量；,扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管,物质的敏感性，改善微循环；,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成,myocardial depressant factor,，,MDF,）,药理作用,23,5.,血液、造血系统：,刺激骨髓造血机能,增高,：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞,降低,：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱,白细胞。,6.,中枢神经：,兴奋性提高,可诱发精神失常；精神病、癫痫患者慎用,7.,其他作用：,增加胃酸与胃蛋白酶分泌,提高食欲，促进消化；,大剂量诱发或加重溃疡,药理作用,24,1.,严重感染或炎症,临床应用,A.,严重急性感染,中毒性肺炎,中毒性菌痢,暴发型流脑,败血症,B.,防止某些炎症后遗症,防止（膜）粘连,早期应用小剂量,用药目的,消除对机体有害的炎症和过敏反应，迅速缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。,注意事项,与足量有效的,抗菌药,合用,？,25,2.,替代疗法,临床应用,肾上腺皮质功能不全（减退）症,（肾上腺危象和,Addison,s,病,),脑垂体前叶功能减退症,肾上腺次全切除术后,26,3.,自身免疫性疾病、器官移植排斥及,过敏性疾病,临床应用,B.,过敏性疾病,GCs,辅助治疗,C.,器官移植排斥反应,与环胞素合用,主要用哪类药治疗,环孢素属于哪类药,？,.,自身免疫性疾病,多发性皮肌炎,（首选）,？,哪些属,自身免疫性疾病,多发性皮肌炎的临床表现,？,27,感染中毒性休克,首选,+,足量有效抗菌药,过敏性休克,与首选药合用,首选药是什么？,肾上腺素,4.,抗休克治疗,低血容量性休克,超大剂量,最主要做什么？,补液、补电解质,临床应用,糖皮质激素,怎么用？,（及早、大量、突击疗法）,28,5.,血液病,急性淋巴细胞性白血病,再障,粒细胞减少症,血小板减少症等,一般皮肤病,湿疹,牛皮癣,接触性皮炎,肛门瘙痒,宜用,氢化可的松,泼尼松龙,氟轻松,6.,局部应用,临床应用,29,1.,大剂量冲击疗法,用于严重中毒性休克及各种休克,氢化可的松静滴，首剂,200-300mg,，疗程,3-5d,2.,一般剂量长期疗法,结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘,中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维,持量，疗程,6,12,个月,用法与疗程,30,3.,小剂量替代疗法,垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术及,原发性、继发性肾上腺皮质功能不全,一般维持量，可的松,10-20mg/d,4.,隔日疗法,：,根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日,或两日的总药量在隔日早晨一次给予。,5.,局部应用：,用于皮肤病、眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等,用法与疗程,31,1.,长期大剂量应用引起的不良反应,类肾上腺皮质功能亢进综合征,（类柯兴氏综合症）,脂类代谢和水盐代谢紊乱所致,消化系统并发症,刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜,的保护作用,诱发或加重感染,免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药,不良反应,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。,糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。,白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,32,心血管系统并发症,水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长,发育。,促,Pr,分解，抑合成，增加钙磷排泄,精神失常,不良反应,33,.,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全,病因、机制、表现、预防,机制：长期大剂量使用,GS,反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。,对激素依赖,病情未完全控制,原病复发或恶化,（肾上腺危象）,停药,减量过快,遇应激情况,表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克,防治：缓慢停药，连续应用,ACTH7,天,反跳现象,措施：长期用药需逐渐减量停药,;,停药前加用,ACTH,或采取隔日给药。停药后可连续使用适量,ACTH,，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,不良反应,34,轻度：,皮肤变薄,肌肉萎缩,痤疮,浮肿,低血钾,高血压,精神症状,重度：,易于感染,骨质疏松,糖尿病,消化性溃疡,动脉粥样硬化,停药反应,糖皮质激素不良反应,35,病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折