第十四章抗癫痫药和抗惊厥药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十四章抗癫痫药和抗惊厥药,第一节,抗癫痫药,Antiepileptic drugs,癫痫：癫痫是神经系统疾病中的一种慢性发作性疾病，其发作特点是突然性、暂短性和反复性。 病因：癫痫的发病原因并不清楚，可能与脑内占位性病变，寄生虫感染，脑结核病，脑内神经递质代谢异常，脑内微量元素异常等有关。, 临床特征：脑内病变区神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散，导致暂时性脑功能失调。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床就表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。 癫痫分型 ：见表,14-1,精神运动型发作： 病变多在大脑的颞叶，除有部分发作的表现外，还有意识障碍和自动症；,癫痫大发作： 异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。先出现全身肌肉强直性痉挛，约,20,秒钟后转人阵挛，持续数分钟。大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痛持续状态，为危重急症。, 癫痫小发作： 又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，伴有脑电图特征性,3Hz,棘波,-,慢性发放，持续,5,20,秒，无运动紊乱。, 癫痫动物模型,常用两个经典的动物模型筛选,药物, 最大电刺激休克模型（,MES,）, 戊四唑阵发性惊厥模型（,Met,）, 抗癫痫药物的作用机制： 制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散； 可能与干扰,Na+,、,Ca2+,、,K+,等阳离子通道有关。, 常用药物 发展过程：,1912,年,苯巴比妥,1938,年,苯妥英钠,1964,年,丙戊酸钠 到目前为止，并未发现比上述药物更好的药物。, 根据临床用途药物分为： 治疗局限性发作和大发作的药物； 治疗失神性发作的药物； 广谱抗癫痫药物； 发展阶段中的药物。,一 乙内酰尿类,苯 妥 英 钠苯妥英钠为二苯乙内酰脲的钠盐。,【,药理作用机制,】 ,细胞膜稳定作用： 阻断电压依赖性钠通道 阻断电压依赖性钙通道, 具有使用,-,依赖性，对高频异常放电的神经元的,Na+,通道阻滞作用明显； 较大浓度时，苯妥英钠能抑制,K+,外流，延长动作电位时程和不应期。 选择性阻断强直后增强（,posttetanicpotentiation,PTP,） 的形成； 高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对,GABA,的摄取，诱导,GABA,受体增生，间接增强,GABA,的作用，使,Cl,内流增加而出现超极化，而抑制异常高频放电的发生和扩散。,【,体内过程,】,口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于,3,小时，也可迟于,12,小时。 不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异。 本品呈强碱性（,Ph=10.4,），刺激性大，故不宜肌内注射。 血浆蛋白结合率约,90%,。 肝脏代谢，具有“饱和代谢动力学”的特点；原形或代谢物由肾脏排出。,【,作用特点,】,对最大电刺激休克模型有效，而表现明显的抗强直,阵挛性发作，而对戊四唑阵发性惊厥模型无效，因此，对小发作无效。 无镇静催眠作用，中毒量反而引起中枢兴奋，甚至去大脑强直。,【,临床应用,】,抗癫痫 大发作和部分性发作的首选药。 治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。 抗心律失常 见第二十二章。,【,不良反应,】,1,胃肠道有刺激；,2,牙龈增生；,3,随血药浓度增高，可出现眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤；精神错乱；严重昏睡以至昏迷；,4,巨幼细胞性贫血；,5,过敏反应；,6,妊娠用药，偶致畸胎，如腭裂等。静注过快，可致心律失常、心脏抑制和血压下降。,【,药物相互作用,】,苯妥英钠为肝药海诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。,三、亚芪胺类,卡 马 西 平,卡马西平（,carbamazepine,）又称酰胺咪嗪,【,作用及应用,】 ,对多种癫痫模型有效，如对,MES,和点燃大鼠杏仁核引起的放电； 抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经原的扩散，但对病灶内高频放电的形成抑制作用较弱； 作用机制同苯妥英钠；, 临床用于精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效； 用于中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）。,【,体内过程,】,口服吸收良好； 血浆蛋白结合率为,80%,； 在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药,3,4,周后，半衰期可缩短,50,。,【,不良反应,】,头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管虚脱。,二、巴比妥类,苯巴比妥和扑米酮,【,药理作用,】,苯巴比妥： 镇静催眠作用； 抑制,Na+,内流和,K+,外流，但需较高浓度； 对异常神经元有抑制作用，抑制其异常放电和冲动扩散； 可能与增强,GABA,作用有关，增加,Cl,-,通道开放时间。, 扑米酮（,primidone,，扑痫酮）： 体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础； 可能有独立的抗癫痫作用。,【,临床应用,】 ,苯巴比妥： 除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态； 癫痫持续状态，可用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。, 扑米酮：对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。,【,不良反应,】,常见的不良反应力镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。,四、琥珀酰亚胺,乙 琥 胺（,ethosuximide,）,选择性对抗,Met,，而对,MES,无对抗作用； 作用机制不清楚，可能对,T,型,Ca2+,通道有选择性阻断作用； ,对失神小发作有效,，对其他型癫痫无效。 副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。,五、侧链脂肪酸类,丙戊酸钠（,sodium,valproate,）,【,作用及机理,】,对多种实验模型均有不同程度的对抗作用，但对士的宁和可卡因引起的无效； 增加脑内,GABA,含量，可能是其抗惊厥的作用基础： 对抗,GABA,受体拮抗剂印防己毒素和荷包牡丹碱引起的动物惊厥发作；, 抑制,GABA,降解酶,-,氨基丁酸转氨酶和瑚珀酸半醛脱羧酶。 抑制电压敏感性,Na+,通道有关；,【,临床应用,】,对各种类型的癫痫发作有效；,对失神小发作的疗效优于乙琥胺；, 对全身性肌强直性,-,阵孪性发作有效，但不及苯妥英钠和卡马西平； 对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮。对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平。,【,不良反应,】,丙戊酸钠的不良反应较轻。偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。,2,岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。,10,岁以上儿童耐受性较好。对胎儿有致畸作用，常见脊椎裂。,六、,苯二氮卓类, 适用于癫痫治疗的药物有地西泮、氯硝西泮（,clonazepam,）、硝西泮（,nitrazepam,）和氯巴占（,clobazam,）， ,地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。,静脉注射见效快，安全性较大。但偶可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（,lmg,分）。 硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。, 氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对失神小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。 常见的副作用是中枢抑制作用明显，甚至发生共济失调。久用可产生耐受性，骤然停药时发生症状反跳和戒断症状，原有发作加剧。,七、 发展阶段中的药物, 桂皮酰胺类, 新诺麦（,cinromide,）：失神性发作和大发作有不同程度的预防作用。 抗痫灵（,antiepilepsirine,）： 对大发作有效，对其他类型效果差。 作用近似,DPH,的药物 福洛纳拉嗪（,flunarazine,）： 对各型癫痫疗效不同，对局限性发作，大发作效果好。, 拉莫三嗪（,lamotrigine,）：,对其他药物不能控制的局限性发作、大发作、非典型失神性发作以及儿童肌阵挛性发作有不同程度的疗效。, 作用与,GABA,能有关的药物, 加巴喷丁（,gabapentin,）：,主要用作成人难治性部分发作型癫痫的辅助治疗药。尤其是对复杂性部分发作和继发性扩散的部分发作，能使部分患者发作频率降低,50,。其优点是毒性小，不良反应少。, 托吡酯（,topiramate,）：,用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分原病发作，尤其是难治性癫痫，作为辅助治疗药物。最常见的不良反应为与中枢神经系统相关的症状。, 普洛格柏（,progabide,）：,对局限性发作、大发作和肌阵挛性发作均有效，但对肝脏毒性大，主要用于其他药物不能控制的病人。,用药原则,1,优选用药。,2,增量或合并用药：从小剂量逐渐增加剂量；,3,交替换药，减量停药：坚持长期用药，不能突然停药，以免引起反跳，甚至出现癫痫持续状态；,4,监测用药,大发作和局限性发作：首选苯妥英钠和丙戊酸钠，其次是苯巴比妥和酰胺咪嗪；失神性发作（小发作）：首选丙戊酸钠和乙琥胺，,3,岁以下儿童不宜用丙戊酸钠； 综合局限性发作：常用苯妥英钠、酰胺咪嗪和丙戊酸钠； 癫痫持续状态：除一般支持疗法外，必需及时控制惊厥发作，首选地西泮（安定），静脉给药。,第二节 抗惊厥药, 惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。 发生原因：小儿高热、破伤风、哀痛大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。 抗惊厥药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。,硫 酸 镁, 静脉给药： 抗惊厥作用，通过：,Mg2+,拮抗,Ca2+,的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛；,作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失；,对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，有良好的抗惊厥作用。,