乌司他丁的药理特性及临床应用-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,乌司他丁的药理特性及临床应用,1,乌司他丁的药理特性及临床应用,2,精品资料,3,你怎么称呼老师？,如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？,你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？,教师的教鞭,“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”,“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”,4,炎症反应威胁人类健康,致病因素,大量炎症介质,和细胞毒素,炎症细胞,瀑布效应,恶性循环,机体代谢及器官功能障碍,死亡,5,目录,乌司他丁药理特性,1,乌司他丁的临床适应证,2,乌司他丁的安全性及量效关系,3,6,目录,乌司他丁药理特性,1,乌司他丁的临床适应证,2,乌司他丁的安全性及量效关系,3,7,乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质,超过,98%,的血浆中的乌司他丁是以前体形式,(,间,-,抑制剂（,II,）和前,-,抑制剂,(,PI,),存在，,肝脏是前体主要的合成场所,简介,98%,以上的健康成人和儿童的,尿里游离,的乌司他丁（,Bikunin,）浓度,7.8mg/L,，,血浆里游离,Bikunin,的浓度,2.5mg/L,免疫化学检测发现，在,很多器官和组织中检测到,Bikunin,，,比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘膜、大肠和阑尾等,炎症时，尿,中的达到,200mg/L,，血浆,里的游离,Bik,浓度达到,20mg/L,，,并与炎性生物标记正相关,8,乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质,抑制,激活,乌司他丁（,UTI,）,炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶,机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分,免疫抑制的病人，比如,AIDS,、化疗后,WBC,抑制，机体产生炎症时一般,Bikunin,不增加,简介,9,乌司他丁抗炎及快速的清除特性保证了机体维持自身的修复和痊愈机制,5,分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量,：,给药,3,小时,后分别为：,10.6%,、,9.5%,、,12.2%,给药,7,小时,后分别为：,6.3%,、,4.6%,、,4.9%,给药后,24,小时,为,13%,PD-10,凝胶过滤法测定血浆半衰期：,第一相（,3,小时内）半衰期为,33,分钟,第二相（,3-7,小时内）半衰期为,2,小时,7,小时后,，血浆中存,1%,残留,回收实验表明，静脉注射后,：,5,小时,，尿中放射活性为,30-55%,48,小时,，尿中放射活性达,82-96%,3,小时内血药浓度呈直线下降，,清除半衰期,约为,40,分钟,瑞典,Lund Mairo,大学对,3,名健康男性志愿者（,35-43,岁）静脉注射碘,125,标记（,I,125,）,UTI,日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批资料文献，,3010,4,UTI,溶解于,10ml,生理盐水，,3,分钟内对,3,名健康成年男性静脉给药：,单位：分钟,代谢,10,乌司他丁狭长的分子结构和低分子量确保在肾中的快速滤过,狭长的分子结构：,Bikunin,是一个,长链分子,，通过肾脏主要经肾小球滤过，可在肾中快速的清除，,滤过速度是白蛋白的,80,倍,低分子量：,由于片段大小和糖基化程度不同，,Bik,的大小可从,3kDa-70kDa,不等，由弹性蛋白酶释放出的,Bik,平均分子量主要是,30kDa,，不同的测定方法，所获得的表观分子量不同,不会被重吸收：,Bikunin,穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管上皮细胞的溶酶体中积聚，,不会被重吸收,排泄,11,乌司他丁的结构及功能,Kunitz,基团,C,端,K,区：,抑制多种水解酶,KunitzN,端,K,区：,抑制组织蛋白酶,G,和弹性蛋白酶,O-,硫酸软骨素糖链,：,与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放,激活尿激酶,N-,端寡聚糖链：,调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力，防止肾细胞坏死,通过唾液酸调节血细胞凝集,糖蛋白，,2,个糖基化位点,143,个氨基酸组成,2,个,kunitz,结构域,2,条糖链,对热稳定，对酸稳定,结构功能,12,乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,Ca,+,Ca,2+,Ca,2+,TNF-a,刺激因子,Ca,2+,ERK1/2,磷酸化,NF-B/Egr-1,活化,TNF-a/IL-1,TNF-a,TNF-a,TNF-a,TNF-a,TNF-a,硫酸软骨素糖链,结合,Ca,2+,结合细胞,X,X,X,抑制钙内流，阻断信号转导，减少,TNF-a/IL-1,产生,X,稳定细胞膜,抑制,TNF-a/IL-1,释放，阻断炎症级联反应,稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害,作用机制,13,乌司他丁明显抑制TNF-a/IL-1的释放,大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞,用对照液或不同浓度乌司他丁培养小时，再用或不用LPS（内毒素）培养90分钟，用ELISA法检测TNF-a/IL-1水平。,LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1释放有明显抑制作用，并呈剂量相关性,作用机制,14,乌司他丁体外对各种酶活性的抑酶浓度,乌司他丁抑制胰蛋白酶、,-,糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性,乌司他丁对,粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强,作用机制,15,乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用,16,kidney,liver,lung,UTI,缺陷 鼠注射,LPS,；,自然野生鼠注射,LPS,；,(C)UTI,缺陷鼠注射对照剂,;,(D),自然野生鼠注射对照剂,Ken-Ichiro Inoue,et al,Exp Biol Med 230:281287,2005,Ken-Ichiro Inoue,et al,Mol Pharmacol 67:673680,2005,乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加重,17,乌司他丁作用特点,有效抑制多种酶活性,多途径抑制过度炎症,人体内源性蛋白，抑制过度炎症的同时保护组织脏器,18,目录,乌司他丁药理特性,1,乌司他丁的临床适应证,2,乌司他丁的安全性及量效关系,3,19,乌司他丁的发现及药品的研制,1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂,1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI）,1985年首先在日本上市（ulinastatin),1993年广东天普公司成功研制乌司他丁原料药出口,1999年8月“天普洛安”（乌司他丁制剂）中国上市,20,乌司他丁从粗品到制剂,乌司他丁粗品,乙醇沉淀,纯化,乌司他丁原料药,包装,配液,乌司他丁制剂,灌装,/,封盖,21,乌司他丁说明书,临床疗效,22,急性循环衰竭的病理生理,PAMPs,或,DAMPs,*,各种原因（如严重感染、脓毒症、创伤、急性心梗等）,*,PAMPs,：病原体相关分子模式,DAMPs,：损伤相关分子模式,过度炎症反应,内皮细胞损伤,毛细血管渗漏,微循环障碍组织灌注不足,细胞,缺氧,凝血,激活,器官功能衰竭,患者死亡,临床疗效,23,各种原因导致的急性循环系统功能障碍，氧输送不能保证机体代谢需要，引起细胞水平缺氧,1,2,休克是,ACF,的临床表现,3,4,急性循环衰竭（ACF）与休克、分类及病因,临床疗效,24,临床推荐指南/共识,日本急性胰腺炎早期治疗专家共识（2006）,中国急性胰腺炎诊治指南-消化（2013）,中国急性胰腺炎临床实践指南-急诊（2013）,中国急性胰腺炎MDT（多学科）指南（2015）,急性循环衰竭中国急诊临床实践专家共识（2016）,中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南（2014）,急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）,海南急性中毒诊断与治疗共识（2011）,热射病规范化诊断与治疗专家共识（2015）,肝切除术围手术期过度炎症反应调控的多学科专家共识(2014),临床疗效,25,目录,乌司他丁简介,1,乌司他丁的临床适应证,2,乌司他丁的安全性及量效关系,3,26,乌司他丁具有可靠的安全性,临床前研究,乌司他丁使用,日单次剂量高达,8,000,000,单位,以及,一日多次给药每天,4,800,000,单位,的耐受性研究，两个耐受性研究报告均显示乌司他丁具有良好的安全性和耐受性，未出现严重的不良事件,人体耐受性,安全性,27,乌司他丁上市后不良反应报告,日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例,8710,例中，,74,例（,0.8%,）出现副作用,。主要为,AST/ALT,上升（,0.4%,），白细胞减少（,0.2%,），红疹瘙痒等过敏症状（,0.1%,），腹泻等消化道症状（,0.1%,），血管痛等注射部位异常（,0.1%,）,日本,自,1999,年注射用乌司他丁上市以来至,2015,年,5,月,31,日，共收集的注射用乌司他丁个例药物不良事件自发报告,243,例次、文献中的个例报道,6,例次以及研究中的报告,2,例次，总计,251,例次，,不良事件的发生率非常低（,0.0059%,）,中国,安全性,28,指南共识中对乌司他丁大剂量的推荐,抑制已分泌胰酶活性、抑制炎症反应,MSAP,及,SAP,：宜首选乌司他丁,20,万,IU ivgtt tid,，伴有严重的炎症反应时,可以适当增加剂量,，早期足量应用，持续静脉输注。,抑制已分泌胰酶活性、抑制炎症反应,MSAP,及,SAP,：发生,SIRS,时推荐早期应用大剂量乌司他丁（,60-90,万,IU/d,）静脉滴注。,抗炎及免疫调节,乌司他丁 显著的抗炎及免疫调节作用，能够减轻全身炎症反应，保护器官功能。推荐剂量为,4080,万,U,，,2,次,/d,，疗程,710d,。,29,