非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗优秀PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/11/28,#,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗,在共识与争议中的进步与发展,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗,的共识与争议,作用机制与疗效,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径,争议：是否为患者带来,OS,生存获益？,治疗时机,共识：一线、二线、三线均可以应用,争议：是否可以跨线使用,获益人群,共识：东亚人群获益更多,争议：是否有明确的,biomarker,？,用药方式,共识：联合化疗可获益,争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径,争议,：是否为患者带来,OS,生存获益？,共识与争议一：,作用机制与,疗效,肿瘤十大特征,：诱导,血管生成是重要环节之一,逃避生长抑制,逃避免疫攻击,无限的复制能力,肿瘤促进的炎症,激活浸润和转移,基因组不稳定和突变,抵抗细胞死亡,异常细胞能量,持续的增殖信号,诱导血管生成,Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2011;144:646-674.,VEGF-VEGFR,传导系统是,肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，,可激活肿瘤的进展和转移。,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，,可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性,和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),以,VEGF/VEGFR,通路为靶点的药物,贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得,NSCLC,适应症,卡博替尼,Cabozantinib,（多靶点）,Vasudev,NS,Reynolds AR,.,Angiogenesis,(2014)17:471494,抗血管生成药物的各种预期疗效,抗血管治疗效果显著，灌注血管明显削减，且肿瘤明显缩小,治疗后灌注血管明显削减，肿瘤大小保持稳定,治疗后血管无削减，肿瘤稳定或进展,全球、亚洲及中国数据：均证明抗血管生成治疗能使晚期NSCLC患者疗效提升，但是PFS疗效的提升更加显著，OS是否获益尚存在争议,2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期探讨大都遭遇失败，,在部分探讨中，达到次要终点PFS，而未达到主要终点OS,抗血管生成药物在NSCLC治疗探究中的失败,研究,研究药物,治疗组,对照组,主要终点,是否达到,延长,PFS,延长,OS,联合化疗一线治疗,ESCAPE,1,索拉非尼,Sora+CP,CP,OS,否,否,否,BR24,2,西地尼布,Ced+CP,CP,OS,否,否,否,联合化疗二线治疗,ZODIAC,3,凡德他尼,Van+Doc,Doc,PFS,是,是,否,ZEAL,4,凡德他尼,Van+Pem,Pem,PFS,否,否,否,Afilbercept,5,阿柏昔普,Afil+Doc,Doc,OS,否,是,否,二线单药治疗,ZEST,6,凡德他尼,Van,E,PFS,否,否,否,ZEPHYR,7,凡德他尼,VAN,BSC,OS,否,是,否,三线单药治疗,MISSION,8,索拉非尼,Sor,BSC,OS,否,是,否,1.,J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):1835-42;,2.,Clin.Oncol.28,4955,(2010);3,.ESMO,),2009,Abstract,;,4.ESMO,2009,Abstract O-9004;,5.J,Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):,3640-7;6.ESMO,2009,Abstract O-9005;,7.Clin,Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21,8.,.,J Thorac Oncol.2015;10:,17451753,治疗线数越前移，对,OS,的把握度越低，后续治疗可能干扰,OS,的相关因素越多,抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期探讨,OS与PFS均显著延长,贝伐单抗,一线治疗,贝伐单抗,一线治疗,雷莫芦单抗,二线治疗,尼达尼布,二线治疗,Journal of Thoracic,Oncology,in,P,ress,结论：,1.以上探讨中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入探讨外，其它探讨均以非鳞癌患者为探讨对象,2.抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗,即使已经上市的抗血管生成药物，也并非全部3期探讨均有OS获益,贝伐单抗,尼达尼布,贝伐单抗的AVAiL探讨与LUME-Lung2探讨均未显著延长患者的OS,Journal of Thoracic,Oncology,in,P,ress,结论：,吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在,NSCLC,治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间。,国产药物相关探讨：抗血管生成药物在NSCLC的探究,研究药物,开发公司,主要研究者,已完成研究,是否达到研究终点,重组人血管内皮抑制素,先声制药,孙燕 院士,I,期,/II,期,/III,期,是,安罗替尼,正大天晴,韩宝惠 教授,I,期,/II,期,是,阿帕替尼,恒瑞医药,周彩存 教授,/,张 力 教授,I,期,/II,期,是,随机、双盲、劝慰剂平行比照、多中心期临床试验,组长单位：同济高校上海市肺科医院 中山高校附属肿瘤医院,参研单位：全国52家单位,主要入选标准,年龄,1870,岁,EGFR,野生型、非鳞、,NSCLC,2,线化疗失败或复发,有可测量的靶病灶,ECOG,评分,0-1,肝肾、心功能正常,疾病进展或,符合终止标准,阿帕替尼,750mg qd,（,28,天为,1,周期）,(n=278),阿帕替尼模拟片,qd,（,28,天为,1,周期）,(n=139),随访至死亡,80%死亡事务进行统计分析,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,期盼阿帕替尼的3期探讨结果,主要探讨终点：总生存期（OS）,次要探讨终点：无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病限制率（DCR），生活质量评分（QoL），缓解持续时间 DOR，探究性分子标记物；,共识：一线、二线、三线均可以应用,争议：是否可以跨线运用？,共识与争议二：,治疗时机,目前已经上市的抗血管生成,NSCLC,治疗药物的概况,治疗线数,药物,获批时间,用药方案,3,期研究结果,一线,贝伐单抗,FDA,：,2006,年,10,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,ECOG4599,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS,:6.2,月,vs.4.5,月；,p0.001,OS:,12.3,月,vs.,10.3,月；,p=0.003,一线,贝伐单抗,SFDA,（中国）：,2015,年,7,月,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,BEYOND,研究：,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,PFS:9.2,月,vs.,6.5,月,；,p0.001,OS:,24.3,月,vs.,17.7,月,；,p,=,0.0154,二线,肺腺癌,尼达尼布,EMA,：,2014,年,9,月,尼达尼布,+,多西他,赛,LUME-Lung1,研究：,尼达尼布,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS,:,3.4,月,vs.2.7,月；,p00001,OS,：,12.6,月,vs.,10.3,月,；,p=0.036,二线,雷莫芦单抗,FDA,：,2014,年,12,月,雷莫芦单抗,+,多西他,赛,REVEL,研究：,雷莫芦单抗,+,多西他赛,vs.,多西他赛,PFS,:,4.5,月,vs.3.0,月；,p,=0.002,OS,：,10.5,月,vs.,9.1,月,；,p=0023,对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？,探讨：是否有部分患者属于灌注血管削减，但肿瘤体积出现假性增大,进展后接着用药，是否可以获得病情稳定？是否为患者带来生存获益？,一旦影像学评价病情进展后，中断用药，导致血管生成,反弹，肿瘤体积持续增大！,WJOG 5910L:贝伐治疗进展后接着用药的探究,2015ASCO探讨报道，,复发或转移性非鳞,NSCLC,患者,前期已接受含铂双药,+,贝伐单抗治疗,N=100,多西他赛（,60mg/m,2,）,D 1,，,q3w,多西他赛（,60mg/m,2,）,+,贝伐单抗（,15mg/Kg,）,D 1,，,q3w,Masayuki Takeda,et al.ASCO 2015 Abstract 8056,一线治疗过程：,一线含铂双药,+,贝伐单抗,早期,PD,（,6,周）,含铂双药期间,PD,（,6,周）,PD,前中断,治疗,PD,前中断,治疗,维持治疗期间,PD,贝伐单抗,维持治疗,非进展,进展患者,探讨设计：随机、比照探讨,主要探讨终点：PFS,进展患者,患者的前期治疗流程,PFS,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,时间,(,月,),PFS(%),多西他赛,+,贝伐珠单抗,中位,PFS,：,4.4,个月,多西他赛,中位,PFS,：,3.4,个月,HR=0.71;95%CI:0.47-1.09,分层,log-rank P=0.058(,单侧,),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,时间,(,月,),OS(%),多西他赛,+,贝伐珠单抗,中,位,OS,：,13.1,个月,多西他赛,中,位,OS,：,11.0,个月,HR=0.74;95%CI:0.46-1.19,分层,log-rank P=0.11(,单侧,),Masayuki Takeda,et al.ASCO 2015 Abstract 8056,OS,一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后接着贝伐珠单抗治疗具有给患者带来临床获益的趋势（差异无统计学意义）,WJOG 5910L:,贝,伐跨线,治疗有患者获益的趋势,2015ASCO探讨报道，,阿帕替尼的一项临床视察性探讨也表明，,部分PD患者接着用药后，可能仍可获益,在阿帕替尼治疗晚期NSCLC治疗的视察性探讨中，9例进展后仍接着用药患者，除2例未评价外，共有1例影像学评价为PR，6例影像学评价为SD,为什么会出现PD后接着用药，患者获益的现象？,抗血管生成治疗PD后接着用药，获益的可能缘由,在原癌基因引起的肺癌中PD具有异质性，治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大，这些亚型可被定义为全身型PD，寡灶型PD，中枢神经系统(CNS)隐匿型PD。,接着原先的治疗对寡灶型PD和CNS隐匿型PD仍可能有效，,若联合其它治疗方案，也可能对全身型PD也有效,共识,：,东亚人群获益更多,争议：,是否有明确的,biomarker,？,共识与争议三：获益人群,贝伐单抗的NSCLC全球探讨数据：东亚人群获益更多,mPFS,mOS,以欧美人群为主要探讨对象的ECOG4599探讨延长mPFS1.7个月，延长mOS2个月1。,以中国人群为主要探讨对象的Beyond探讨延长mPFS2.7个月，延长mOS6.7个月2。,1.,N Engl J Med 2006;355:2542-50,.,2.J,Clin Oncol 2015;33:2197-220,REVEL探讨的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多,2016,年最新发表的雷莫芦单抗文献报道，,Park K.et al.Cancer Res Treat.2016 Feb 22.,晚期,NSCLC,(n=89),R,1:1,多西他赛,75,mg/m,2,d1,q3w,直至,PD,或毒性不可耐受,(n=46),多西他