资源描述
Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,*,*,内容提要,2,型糖尿病治疗的生理病理缺陷特点,肠促胰素概述,GLP-1,及利拉鲁肽的作用机制,利拉鲁肽及艾塞那肽药物的比较,1,、,2,型糖尿病的病理生理特点,敏感性和反应性。,2,型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷特点,高血糖,肝脏,胰岛素不足,胰腺,肌肉和脂肪,过多胰高糖素,胰岛,胰岛素减少,胰岛素减少,细胞,产生胰高糖素,细胞,产生胰岛素,糖输出过多,胰岛素抵抗,(,葡萄糖摄取减少,),2,型糖尿病的治疗途径及药物：,GLP-1&Liragrutide,胰岛素抵抗,胰高糖素,抑制不足,细胞,功能失调,胃肠道吸收,葡萄糖,慢性,细胞,功能衰竭,胰岛素,分泌不足,细胞,功能异常,二甲双胍,格列酮类,胰岛素、磺脲类,格列奈类,-,糖苷酶,抑制剂,2,、肠促胰素概述,1986,年,Nauck,和,Creutzfeldt,等人发现,2,型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是,2,型糖尿病的一个重要治疗靶点。,肠促胰素及肠促胰素效应,0,20,40,60,80,胰岛素,(mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间,(min),*,*,*,*,*,*,*,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间,(min),*,*,*,2,型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,肠促胰素及肠促胰素效应,体内两种主要的肠促胰素：,GLP-1,和,GIP,。,胰高糖素样肽,1(GLP-1),主要由位于回肠和结肠的,L,细胞,合成和分泌,作用于体内多个部位,:,胰腺,细胞和,细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等,其作用是通过特异受体介导的,葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽,(GIP)(,亦称抑胃肽）,主要由位于十二指肠和空肠的,K,细胞,合成和分泌的,作用部位：主要作用于胰腺,细胞,;,也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等,其作用是通过特异受体介导的,肠促胰素效应,:,口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,静脉血糖浓度,(mg/dL),时间,(,分钟,),C,肽,(nmol/L),200,100,0,0,1,60,120,180,0,1,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间,(,分钟,),0,2,0,2,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,*,*,*,*,*,*,*,两种主要的肠促胰素的比较,GLP-1,GIP,主要合成部位,L,细胞,(,回肠和结肠,),K,细胞,(,十二指肠和空肠,),2,型糖尿病患者中分泌,是,否,餐后胰高糖素,是,否,食物摄入,是,否,延缓胃排空,是,否,促进,细胞增殖,是,是,促进胰岛素生物合成,是,是,3,、,GLP-1,的作用及其效应,GLP-1,在人体中的作用,促进饱感,降低食欲,细胞,:,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏,:,胰高糖素水平下降,减少肝糖输出,细胞,:,减少餐后胰高糖素分泌,胃,:,帮助调节胃排空,进食促进,GLP-1,分泌,降低,细胞负荷,增加,细胞反应,11,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,GLP-1,在,2,型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的：,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,GLP-1,受体,cAMP,ATP,Ca,2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活,GLP-1,受体仅引起少量胰岛素释放,胰腺,细胞,胰岛素释放,葡萄糖,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,GLP-1,的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,cAMP,ATP,Ca,2+,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,对照,GLP-1,Day 1,Day 3,Day 5,体外试验中,GLP-1,有助于维护人胰岛的正常形态,胰岛在无,GLP-1,的培养基中培养,5,天后组织结构消失,到第,5,天,45%,的在对照培养基中培养的胰岛失去,3,维结构,而含,GLP-1,培养基中培养的胰岛在第,5,天仅,15%,的胰岛失去,3,维结构,(,与对照相比,p.01),4,、利拉鲁肽与艾塞那肽药物的比较,基于肠促胰素的药物分类,GLP-1,&,利拉鲁肽,（诺和诺德）,艾塞那肽,（礼来）,GLP-1,受体,激动剂,DPP-IV,抑制剂,基于肠促胰素的治疗,利拉鲁肽及艾塞那肽比较,97%,的氨基酸,与人,GLP-1,同源,53%,的氨基酸与人,GLP-1,同源,内源性人,GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽,:,与人,GLP-1,同源性高，较少产生抗体,利拉鲁肽：,动物身上发现细微的致癌性差异,；由于与人,GLP-1,同源性较好，免疫反应差。,艾塞那肽：未发现致癌性差异：或可引起免疫性反应；药物过量可引起低血糖。,艾塞那肽不易被,DPP-4,降解,小 结,肠促胰素,GLP-1,及,GIP,是体内血糖调控机制的重要组成部分,主要的肠促胰素,GLP-1,表现出多重血糖调节活性，有利于改善血糖控制，对于治疗,2,型糖尿病具有很好的临床应用前景。,GLP-1,促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用，缺乏葡萄糖时,GLP-1,信号系统对胰岛素分泌作用轻微。,GLP-1,偶联成的利拉鲁肽有效的解决了易被降解的问题。,其他治疗糖尿病的药物：如胰岛素类似物、胃肠吸收抑制药物、磺脲类以及非磺脲类的促进胰岛素分泌类药物等。,
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