【基础医学】第九章生化遗传学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,2003-02制作,*医学遗传学,CAI,教学 *,*,Albinism,Harts,水肿胎1,Harts,水肿胎2,P K U,LNS,MPS I,2003-02制作,1,*医学遗传学,CAI,教学 *,甲型血友病的关节积血,重型地贫患者,重型地贫1,重型地贫2,示右膝急性关节积血,为一,X,光片，示骨变薄，踝关节增大，软骨缺失,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,2,*医学遗传学,CAI,教学 *,“生化遗传学”章节导航,第九章、生化遗传学,(P5),;,顺 口 溜,(P6),; ,蛋白病的分类,(P9),第一节、血红蛋白病,(P10),一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变,(11),正常人体血红蛋白组成,(14),人体血红蛋白肽链的发育演变,(17),二、珠蛋白基因的结构及表达,(18),三、血红蛋白病的分子遗传学,(24),异常血红蛋白病,(24),地中海贫血,(31),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,3,*医学遗传学,CAI,教学 *,“生化遗传学”章节导航（续）,第二节、血友病,(42),一、甲型血友病,(46),;,二、乙型血友病,(47),第三节、酶蛋白病,(51),一、氨基酸代谢病,(58),;,二、糖代谢病,(71),三、溶酶体贮积症,(78),;,四、嘌呤代谢病,(,96,),思 考 题,(100),；,遗传密码表,(102),基因突变类型资料,(104),;,酶活性增高引起的酶病,资料,(,109,),粘多糖病化验检查资料,(,111,),;,相关医学网站及联系电邮,(,123,),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,4,*医学遗传学,CAI,教学 *,第九章、生化遗传学,概 述,蛋白病包括：血红蛋白病；血友病；酶蛋白病；胶原蛋白病；膜蛋白病；免疫缺陷病；受体蛋白病；抗凝血因子缺乏症。除酶蛋白病外，其余均为分子病。分子病,(,molecular disease),是指由于基因突变导致,蛋白质,分子质和量异常，从而,直接,引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病。而酶蛋白病又称遗传性酶病（祥见下述），是指,由于基因突变导致,酶蛋白,异常,这种异常通过酶的催化活性的改变,间接,引起代谢失调而产生的疾病。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,5,*医学遗传学,CAI,教学 *,顺 口 溜,一条缺,2,个,1,，,一条缺,1,个,2,。,16p13,，,11p15,。,组蛋白基因簇集于，,7,q32-q36,。,微管相关蛋白,2,，,2,q34-q35,；,MAPT1,，,17q21,；,MAPT2,，,在,6,q21,。,成人多囊肾基因，定位,16,p13,。,甲型血友病缺,，丙缺,乙缺,。甲型、乙型,XR,，,丙型,AR,、假,AD/R,。,HbS,谷变缬,(,位于第,6,密码子,),，,HbE,谷变赖,(,位于,26,密码子,),。,、, Gower1,，,、, Gower2,，,、,Portland,，,、,为,F,，,、,HbA,，,、,为,A2,。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,6,*医学遗传学,CAI,教学 *,甲型,Xq28,，,乙型,Xq27,，,丙型定位,15,q,，,vWF,在,12,；,Hurler,定位在,22,，,Hunter,定位,Xq,，,脆性部位,q27,，,G6PDq28,，,DMD,在,p21,，,红绿色盲,q28,，,HGPRT,在，,p26,至,q27,，,PRPP-,syn,，,q22,至,q26,，,PAH 12q,，,TYR,在,11,q,，,GALT 9p,，,GALK 17q,，,GPI,在,19,p,，,ADA,则在,20,，,LPL,在第,8,，,HL,在,15,，,LCAT 16,，,ABO9q34,，,SOD-1,基因，定位,21,q22,；,Duffy,血型,1,，,TK,基因在,17,，尿苷磷酸激酶,1,，半乳糖激酶,17,，氨基己糖苷酶,A,，,定位,15,染色体，胰岛素基因，定位,11,p15,，,C-,myc,8q24,，,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,7,*医学遗传学,CAI,教学 *,慢性进行舞蹈病，基因在,4,p16,，,运铁蛋白,Tf,，,基因在,3,q21,，,Hp,基因在，,16,q22.1,；,胎盘碱性崐磷酸酶，基因在,2,q37,；,HLA,基因，定位在,6,p21,，,抗原多态,148,，,Rh,血型定位于，,1,p36-p34,。,分子病包括,：,运输、免疫性蛋白，凝血、抗凝血因子，受体蛋白、膜蛋白。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,8,*医学遗传学,CAI,教学 *,蛋白病,地 中 海 贫 血,异常血红蛋白病,抗 凝 血 因 子 缺 乏 症,受体蛋白病,免疫缺陷病,膜 蛋 白 病,胶原蛋白病,酶 蛋 白 病,血 友 病,血红蛋白病,Harts,水肿胎,地贫,地贫,标准型,地贫,H b H,病,静止型,地贫,镰形细胞贫血症,不稳血红蛋白病,血 红 蛋 白,M,病,氧亲和力改变,的血红蛋白病,重型,地贫,轻型,地贫,中间型,地贫,HbF,持续增多症,血管性假血友病,丙型血友病,乙型血友病,甲 型 血 友 病,嘌呤和嘧啶,氨 基 酸 ,脂类,代谢异常,糖代谢 异 常,造 血 组 织,卟啉代谢异常,金属代谢异常,溶 酶 体 酶,结缔组织等,其 它 类 型,（如：,GSD,等）,（如：,MPS,等）,（如：,LNS,等）,（如：,PKU,等）,（如：高雪病）,，,，,，,，,，,蛋白病的分类,2003-02制作,9,*医学遗传学,CAI,教学 *,第一节、血红蛋白病,血红蛋白病（,hemoglobinopathy,）,是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表，是研究人类遗传病分子机理的最好模型。据估计，全世界有一亿多人携带血红蛋白病的基因，我国南方发病率较高。血红蛋白病包括异常血红蛋白病和地中海贫血两类。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,10,*医学遗传学,CAI,教学 *,一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变,分子结构：血红蛋白（,hemoglobin,Hb,）,是一种复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。血红蛋白分子是由四个亚单位构成的四聚体，每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成（见,P12-13,）。,构成珠蛋白的珠蛋白肽链有,7,种：,、,、,G,、,A,、,、,、,。,绝大多数珠蛋白都是由一对,链和一对非,链组成，共形成,6,类血红蛋白。,(P14),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,11,*医学遗传学,CAI,教学 *,血红蛋白的四级结构,菜单,上页,P13,返回,2003-02制作,12,*医学遗传学,CAI,教学 *,珠蛋白的三维空间结构,血红蛋白四聚体,菜单,P11,结束,返回,2003-02制作,13,*医学遗传学,CAI,教学 *,正常人体血红蛋白组成,发育阶段,血红蛋白类型,分子组成,胚 胎,Hb Gower 1,2,2,Hb Gower 2,2,2,Hb Portland,2,G,2,2,A,2,胎 儿,Hb F,2,G,2,2,A,2,成 人,Hb A,2,2,Hb A,2,2,2,菜单,上页,P15,返回,2003-02制作,14,*医学遗传学,CAI,教学 *,发育演变,（,P17,）,：,消长过程十分协调。, 胚胎发育早期：合成,、,发育早期稍后：合成,、,(P16),发育到第,8,周：,、,渐少，,最多，,开始合成。,发育至,36,周后：,渐增，,逐减,胎儿期：已合成,链。,出生后不久：,和,等量合成,出生,3,个月后：,速增，,速减,成人后：,HbA,，,HbF,菜单,上页,P18,返回,2003-02制作,15,*医学遗传学,CAI,教学 *,Gower 1, , ,HbF,Hb,Gower 1,：,2,2,Hb,Gower 2,：,2,2,Hb,Portland,：,2,2,Hb,F,：,2,2,Gower2,Portlang,菜单,P15,结束,返回,2003-02制作,16,*医学遗传学,CAI,教学 *,人体血红蛋白肽链的发育演变,菜单,P15,结束,返回,2003-02制作,17,*医学遗传学,CAI,教学 *,二、珠蛋白基因的结构及表达,珠蛋白基因的结构：分两类。一类是,珠蛋白基因簇（,和,），,另一类是,珠蛋白基因簇（,、,A,、,G,、,、,）。,珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育过程中的表达次序完全一致。,Notes:,真核基因组中有许多来源相同、结构相似、功能相关的基因，这组基因称为基因家族,(,gene family),。,基因家族的成员可以分布于几条不同染色体上，也可以集中于一条染色体上。集中成簇的一组基因就称为基因簇,(,gene cluster).,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,18,*医学遗传学,CAI,教学 *,如：,HLA,系统,7,个连锁基因座位，排列成,A-C-B-D-DR-DQ-DP,，,形成一个基因簇；类,和类,珠蛋白基因簇分别成串排列在,16,p13,和,11,p15,上；组蛋白基因簇则群集于,7,q32-q36,。,假基因：在基因家族中的某些成员并不产生有功能的基因产物，称为假基因（,pseudogene,），如,、,、,。,假基因没有内含子结构，,75%-80%,碱基序列与正常基因相同，但不能转录为结构蛋白，它们可能是进化过程中遗留下来的“退化”基因。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,19,*医学遗传学,CAI,教学 *,1,、,珠蛋白基因簇（,见,p21,）：,16p13.33-p13.11,，,2,个,基因（,1,和,2,），,1,个,基因，,2,个假基因（,、,1,）。,排列顺序：,5,1213,，,总长度为,30,kb,，,其中,2,个,基因之间相距,3.7,kb,，,和,基因之间相距,12,kb,。,每个,基因有,3,个外显子和,2,个内含子，即,IVS1,和,IVS2,，,其长度分别为,95,bp,和,125,bp,。,它们分别插入到外显子,1,、,2,和,2,、,3,之间（第,31,和,32,以及,99,与,100,密码子之间）。,菜单,上页,p22,返回,2003-02制作,20,*医学遗传学,CAI,教学 *,珠蛋白基因簇,菜单,p20,结束,返回,2003-02制作,21,*医学遗传学,CAI,教学 *,2,、,珠蛋白基因簇,（,p23,）,。,11p15.5,，有,、,G,、,A,、,和,基因，以及假基因,1,。,排列顺序：,5,G,A,13,，,总长度为,70,kb,，,其中,和,G,，,G,和,A,，,A,和,以及,和,基因间相距分别为,13.4,、,3.4,、,13.8,和,5.7,kb,。,此外，在,A,和,基因之间还有假基因,1,。,每个,基因也有,3,个外显子和,2,个内含子,IVS1,和,IVS2,，,其长度分别为,130,bp,和,850,bp,，,它们分别插入到外显子,1,、,2,和,2,、,3,之间（第,30,和,31,，以及第,104,和,105,密码子之间）。,菜单,上页,p24,返回,2003-02制作,22,*医学遗传学,CAI,教学 *,珠蛋白基因簇,菜单,p22,结束,返回,2003-02制作,23,*医学遗传学,CAI,教学 *,珠蛋白基因的表达：与其它真核生物基因表达过程相似,（见下页）,。,三、血红蛋白病的分子遗传学：,异常血红蛋白病和地中海贫血的突变类型虽然不同，但有共同的分子基础。,异常血红蛋白病：,异常血红蛋白（,abnormal hemoglobin,）,是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征。,菜单,上页,p26,返回,2003-02制作,24,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,上页,p24,返回,2003-02制作,25,*医学遗传学,CAI,教学 *,自,1949,年,Pauling,发现第一种异常血红蛋白,(,HbS,),至今，全世界已有,650,多种。本病常见类型有：镰型细胞贫血症、不稳定血红蛋白病、血红蛋白,M,病,(,HbM,),、,氧亲和力改变的血红蛋白病四种。,分子发生机制：,错义突变：,HbS,：由,链第,6,个密码子,GAGGTG,，,氨基酸 由,Gln,Val,；,HbE,：由,链第,26,个密码子,GAGAAG,，,氨基酸由,Gln,Lys,.,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,26,*医学遗传学,CAI,教学 *,终止密码突变：,HbCS,: ,链第,142,位,UAACAA,（,Gln,）,延长为,172,AA,。,导致,链合成减少，表现为,+,地贫。,无义突变：,Hb Mckees,-Rock,：,链的第,145,位,TATTAA,，,使肽链合成提前终止，形成比正常,HbA,链少,2,个,AA,的异常血红蛋白。,移码突变：,HbWayne,: ,链第,138,位,UCC,丢失,1,个,C,使第,142,位,UAA,变为可读结果至,147,位才终止。,整码缺失：,Hb Leiden,：,链第,6,或第,7,位氨基酸缺失；,Hb,Grady,：,链第,116,位,Pro,后插入了,3,个,AA,（,Phe,Thr,Pro,）。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,27,*医学遗传学,CAI,教学 *,酪 丝 脯 苏 谷,.,UAC AGU CCU ACA GAA.,正常密码子顺序,C,A,(,终止,),缬 亮 谷酰,UAA GUC CUA CAG AA.,第一密码子缺失一个,C,酪 精 丝 酪 精,UAC AG,A,UCC UAC AGA A.,第二密码插入一个,A,移码突变示意图,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,28,*医学遗传学,CAI,教学 *,异常血红蛋白,Hb,Wayne,缺失图解,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,29,*医学遗传学,CAI,教学 *,1 2 3 4 5 6,密码子编号,AAG GAC CGG,GCG,ACC CGA,正常密码子序列,赖 冬 精 丙 苏 精,AAG GAC,AAA,CGG GCG ACC CGA,第,2,与第,3,密码间插入,AAA,赖 冬 赖 精 丙 苏 精,AAG GAC CGG ACC CGA,第,4,密码子丢失,GCG,赖 冬 精 苏 精,整 码 突 变,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,30,*医学遗传学,CAI,教学 *,融合基因（,见,p32,）：,Hb Lepore,：有,融合基因，无,和,基因，不稳定，是,地贫的重要原因之一；,Hb,反,Lepore,：有,融合基因，还有,和,基因。,地中海贫血（,thalassemia,）,由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成,链和非,链合成不均衡，引起溶血性贫血，称为地中海贫血。地中海贫血可分为两种主要类型：,珠蛋白链合成减少或缺如的称为,地中海贫血（简称,地贫），,链合成减少或缺如的称为,地中海贫血（简称,地贫）。,地贫大多由缺失突变引起，,地贫大多由点突变引起。,菜单,上页,p33,返回,2003-02制作,31,*医学遗传学,CAI,教学 *,血红蛋白融合基因,和,形成机理,菜单,p31,结束,返回,2003-02制作,32,*医学遗传学,CAI,教学 *,1,、,地贫,0,：,链完全不能合成者，称为,0,地贫（或称,地贫,1,）。,+,：,能合成部分,链者称为,+,地贫（或称,地贫,2,）。,地贫类型,(,见表,9-3),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,33,*医学遗传学,CAI,教学 *,表,9-3,地中海贫血的类型,名 称,基 因 型,缺失基因,链的合成,Harts,水肿胎,0,/,0, / ,0 %,HbH,病,+,/,0,/ ,25%,标准型,地贫,A,/,0,/ ,50%,+,/,+,/,静止型,地贫,A,/,+,/,75%,正 常,A,/,A,/,100%,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,34,*医学遗传学,CAI,教学 *,Harts,胎儿水肿综合征,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,35,*医学遗传学,CAI,教学 *,分子机制：,缺失型：,+,地贫：左缺失为只缺失,2,，,仅见于亚洲人；右缺失为缺失,2,的,3,和,1,的,5,，形成融合基因，见于地中海、美国黑人及亚洲人。,0,地贫：常见有四种,（见图,9-11,）,。,非缺失型：如亚洲人的,HbCS,、,中国人的非缺失型,HbH,病。,(P38),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,36,*医学遗传学,CAI,教学 *,图,9-11,珠蛋白基因簇缺失类型,菜单,p36,结束,返回,2003-02制作,37,*医学遗传学,CAI,教学 *,2,、,地贫,0,：,完全不能合成,链的称为,0,地贫。,+,：,能部分合成,链（约为正常的,5%-30%,）的称为,+,地贫。,地贫类型（见下表）,名 称,基因型,重型,地贫（或称：,Cooley,贫血）,0,/,0,，,0,/,+,轻型,地贫,0,/,A,，,+,/,A,地中海贫血,和,基因缺失,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,38,*医学遗传学,CAI,教学 *,重型,地贫,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,39,*医学遗传学,CAI,教学 *,一例,地贫系谱,特征：,1.,每代都有患者,说明是显性遗传；,2,、男女患者的比例,11,，说明是常染色体遗传；,3,、杂合子和纯合子的患病程度不同，说明是不完全显性。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,40,*医学遗传学,CAI,教学 *,分子机制：,无功能,mRNA,突变型：,17,code,的无义突变，,41-42,code,的,-4,移码突变，均产生,0,地贫；,RNA,加工障碍突变型：,GT-AG,法则被破坏，引起,0,地贫；,转录调控区突变型：,-28,位,AG,突变，破坏了,TATA,框，引起,+,地贫；,RNA,裂解信号突变型：,3,端的,AATAAA,发生改变，导致裂解信号改变，最终引起,+,地贫。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,41,*医学遗传学,CAI,教学 *,第二节、血友病（,hemophilia,）,引言：王室病的由来,19,世纪中叶，维多利亚女王的,2,岁大的大王子利奥波德得了一种怪病,出血不止症。女王一生共生有王子,4,个和公主,2,个。,4,个王子中有,3,个均患有上述同一种怪病,王室病，并且均在,2,岁左右发病。,2,个公主虽无症状，但大公主长大后嫁到西班牙王室后，所生的小王子也患有王室病；二公主为了逃避瘟疫，远嫁沙皇俄国罗曼诺王室的亚历山大三世，,1894,年生下小王子也即后来的尼古拉二世，也难逃厄运。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,42,*医学遗传学,CAI,教学 *,现已知道，他们患的就是现在所说的甲型血友病。血友病是最早被认识的人类遗传病之一，是蛋白分子病中的一种。,发展史：,早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死性出血性疾病。1793年首次描述本病。1803年正式确定其遗传方式。,有,几个欧洲皇室受累,，,即上述所谈例子（其大家系如下图所示）。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,43,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,44,*医学遗传学,CAI,教学 *,血友病的种类,1,、甲型血友病：凝血因子,即抗血友病球蛋白（,antihemophilic,globulin,AHG,）,缺乏，为,XR,；,2,、,乙型血友病：凝血因子,即血浆凝血活酶成分（,plasma,thromboplastic,component,PTC,）,缺乏，为,XR,；,3,、,丙型血友病：凝血因子,缺乏，为,AR,；,4,、,血管性假血友病：,vWF,因子缺乏，为,AD,或,AR,。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,45,*医学遗传学,CAI,教学 *,一、甲型血友病,(P2),1,、,症状：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。实验室检查可见凝血时间显著延长，血浆抗血友病球蛋白减少或缺如。在男性中发病率约为,1/5000,。,2,、,因子组成：,F:C(AHG),，由,X,染色体基因控制；,FR:Ag(,因子相关抗原,),；,vWF,因子。后两者由常染色体基因控制。,3,、基因结构：,Xq28,，,186kb,，,26exons(9kb),，,25,introns,(177kb),2351AA,其中,N,端,19,AA,为引导肽。,XR,。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,46,*医学遗传学,CAI,教学 *,4,、,突变类型：缺失、插入、错义、无义及移码突变。,80,多种点突变，,6,种插入，,7,种小缺失及,60,种大缺失。突变与表型的关系见,表,9-4,。,二、乙型血友病,1,、症状：与甲型血友病类似，出血部位为肌肉、关节和深部组织。,2,、基因结构：,Xq27,，,34kb,，,8,个,exons,，,7,个,introns, 461AA,其中,N,端的,46,AA,为信号肽及前导肽。,成熟的,凝血因子,由,415,个氨基酸残基组成。,3,、突变类型：已发现,574,种基因突变，其中点突变,524,种，缺失,38,种，插入,9,种，缺失伴插入,3,种。突变与表型的关系见,表,9-5,。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,47,*医学遗传学,CAI,教学 *,表,9-4,因子,主要突变类型与甲型血友病临床表现,P47,上页,结束,返回,2003-02制作,48,*医学遗传学,CAI,教学 *,表,9-5,FIX,基因突变类型与乙型血友病临床表现,菜单,上页,P50,返回,2003-02制作,49,*医学遗传学,CAI,教学 *,血友病的治疗,基因治疗：上海复旦大学遗传所薛京伦等1991年进行了世界首次血友病,B,基因治疗的临床,I,期试验（该研究以皮肤成纤维细胞为主要靶细胞，采用反转录病毒基因转移方法），先后有4 名乙型血友病患者接受基因治疗，经治疗后出血症状减轻，取得了安全有效的结果，获得基因治疗领域里第一个国家卫生部颁发的临床试验许可证。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,50,*医学遗传学,CAI,教学 *,第三节、酶蛋白病,概 述,酶蛋白病，又称遗传性酶病,(,hereditary,enzymopathy,),、,先天性代谢缺陷,(,inborn error of metabolism ),或遗传性代谢病,(,inherited metabolic disease),。,先天性代谢缺陷概念是英国学者,Garrod,在研究尿黑酸尿症、白化病等病后最先提出的。它是指由于基因突变导致酶的质或量的改变，通过所催化的酶促反应的变化所引起的一类疾病。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,51,*医学遗传学,CAI,教学 *,基因突变导致酶的遗传变异可表现为酶活性降低、酶活性正常及酶活性增高。绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表现为酶活性增高，而另一些则不影响酶的活性。遗传方式以常染色体隐性遗传为多见，常染色体显性和,X,连锁隐性遗传者较少。,根据受累的代谢系统不同，可将遗传性代谢病分为：氨基酸代谢异常（如苯酮尿症、白化病等）、糖代谢异常（如半乳糖血症、糖原贮积症等）、脂类代谢异常（如神经鞘脂贮积症,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,52,*医学遗传学,CAI,教学 *,等）、嘌呤和嘧啶代谢异常（如痛风、自毁容貌综合症等）、金属代谢异常（如肝豆状核变性等）、卟啉代谢异常（如急性间隙性卟啉病等）、血液和造血组织代谢异常（如非球形细胞溶血性贫血等）、溶酶体酶异常（如粘多糖病等）、结缔组织、肌肉、骨骼有关酶异常（如,抗胰蛋白酶缺乏症等）以及其它类型的遗传性代谢病。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,53,*医学遗传学,CAI,教学 *,遗传性酶病、分子病及其两者的区别,:,(1),遗传性酶病,(,hereditary,enzymopathy,):,是指由于基因突变导致酶蛋白异常,这种异常通过酶的催化活性的改变间接引起代谢失调而产生的疾病。,(2),分子病,(,molecular disease):,是指由于基因突变导致蛋白质的质和量的异常,这种异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。,(3),两者的区别,:,前者是基因作用于酶,引起的效应是间接的,而后者是基因作用于蛋白质,引起的效应是直接的。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,54,*医学遗传学,CAI,教学 *,基因的剂量效应,(,gene dosage effect):,杂合基因所产生的酶量往往等于正常基因纯合子和突变基因纯合子所含酶量的一半,这种现象即称之。,生产过剩病,(,over-production disease):,酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病,称之。,（现已知道，人类的酶有万多种。已发现的酶病有,1000,多种，但酶缺陷已清楚的仅种左右，仅占。近,2,年，人类基因组计划又取得新成果，原来认为,1,个基因决定,1,种蛋白质，现在认为一个基因可决定种蛋白质，因此遗传性酶病的种类远不止,200,种左右）,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,55,*医学遗传学,CAI,教学 *,突变类型：多为单碱基置换，少为缺失等突变。,突变结果：,结构基因突变酶结构异常酶活性降低,调控基因突变酶合成减少或无遗传性酶缺乏,少数突变使酶活性升高。,酶活性降低的原因：结构基因突变：其结果致使酶动力学特性改变（表现为酶与底物亲和力降低，与抑制物的亲和力增高）和酶的稳定性降低（表现为酶降解速率加快）；调节基因突变：酶合成速率减慢；影响翻译后修饰和加工。,遗传方式：多为,AR,，,少为,XR,或,AD,。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,56,*医学遗传学,CAI,教学 *,发病机理：,酶,E,AB,E,BC,E,CD,生化反应,A B CD, E,EF, E F,中间产物堆积：如半乳糖血症；,底物堆积：糖原贮积症（,GSD,）,终产物缺乏：白化病,(,Albinism),旁路产物增多：苯丙酮尿症,(,PKU),反馈抑制减弱：自毁容貌综合征（,LNS,）,与维生素辅酶作用受损：胱氨酸尿症,多种酶缺陷：先天性蔗糖不耐受症、枫糖尿症。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,57,*医学遗传学,CAI,教学 *,一、氨基酸代谢病,苯丙酮尿症（,phenylketouria,PKU,）,1,、,症状（,见,P59,）：,出生时外貌正常,至,3-4,月时,出现智低、步伐小,肌张力高,易激动甚至惊厥,毛发发黄,肤白,虹膜呈黄色。尿和汗有特殊腐臭。我国发病率为,1/16500,。,患儿出生后及早采用,低苯丙氨酸,饮食,治疗，能有效控制临床表现,(P60),。,2,、,代谢途径,(P62),：,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,58,*医学遗传学,CAI,教学 *,本病如能及早诊断并用特殊配方的奶粉正确喂养，可使患儿智力发育完全正常，但如在出生,6,个月后才确诊，则智力只能部分改善，若拖至,6,岁后才确诊，则脑损伤不可逆转。（下图是一父母为表兄妹婚配所生的,PKU,姐弟患者）,苯丙酮尿症患儿,首页,58页,结束,返回,2003-02制作,59,*医学遗传学,CAI,教学 *,2003-02制作,60,*医学遗传学,CAI,教学 *,适用于酶疗法的遗传病,病 名,酶,来源,注入途径,糖原贮积症,II,型,酸性,-,糖苷酶,A,胎盘,静脉,神经节苷脂病,GM2II,型,-,氨基己糖酶,A,尿,静脉,Fabry,病,-,半乳糖苷酶,A,胎盘,静脉,Gaucher,病,-,糖苷酶,胎盘,静脉,神经节苷脂病,GM2 I,型,-,氨基己糖酶,A,胎盘,静脉、,羊 水,导航,上页,p58,返回,2003-02制作,61,*医学遗传学,CAI,教学 *,图,9-13,苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,62,*医学遗传学,CAI,教学 *,苯丙酮酸,苯乳酸 苯乙酸,酪氨酸,儿茶酚胺,多巴,黑色素,蛋白质,苯丙氨酸,尿黑酸,乙酰乙酸,CO2+H,2,O,甲状腺激素,蛋白质,苯丙氨酸羟化酶,酪氨酸酶缺乏,尿黑酸氧化酶,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,63,*医学遗传学,CAI,教学 *,图,9-14,苯丙氨酸羟化系统,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,64,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,65,*医学遗传学,CAI,教学 *,3,、分子遗传学：,PAH,基因定位于,12,q24,90kb,13exons, 12introns,mRNA,仅,2.4,kb, 200,多种错义突变（,见表,9-8,）。,4,、遗传方式：,AR,。,白化病,1,、症状（,见图及系谱,）：患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明，眼球震颤等。,2,、代谢过程：,见,P70,3,、,分子遗传学：酪氨酸酶基因,OCA1,基因定位于,11,q14-q21,（,AR,），,OCA2,基因定位于,15,q11.2-q12,（,AR,），,OA1,基因定位于,Xq26.3-q27,（,XR,）,。,具有较强的遗传异质性。,(P71),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,66,*医学遗传学,CAI,教学 *,表,9-8,PAH,基因变异类型,菜单,P66,结束,返回,2003-02制作,67,*医学遗传学,CAI,教学 *,眼皮肤白化病,2,例,首页,69页,结束,返回,2003-02制作,68,*医学遗传学,CAI,教学 *,一个白化病系谱,特征：,(1),隔代遗传说明是隐性遗传；,(2),男女患者比例,=11,，,说明是常染色体遗传,.,结论：,AR,。,首页,66页,结束,返回,2003-02制作,69,*医学遗传学,CAI,教学 *,白化病及苯酮尿症的发病机理,苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酶,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴,PKU,Alb,邻酪氨酸 尿黑酸,苯丙酮酸,黑色素,苯乳 苯 乙 尿黑酸尿症 尿黑酸氧化酶,酸 酸,延胡索酸,+,乙酰乙酸,菜单,P66,结束,返回,2003-02制作,70,*医学遗传学,CAI,教学 *,二、糖代谢病,半乳糖血症（,galactosemia,）,1,、,症状：,半乳糖血症,I,型（经典型）：患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、,肝硬化,、黄疸、腹水、智力低下等。,发病率约,1/50,000,。,半乳糖血症,型：有时白内障为唯一临床表现且出现较早。,2,、代谢途径,(P73),：,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,71,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,P71,结束,返回,2003-02制作,72,*医学遗传学,CAI,教学 *, 半乳糖,- 2,磷酸尿,2-,磷酸尿 葡萄糖,-,半乳糖,1 -,磷酸,+,苷葡萄糖,苷半乳糖,+ 1-,磷酸,ATP ADP , ,(,有毒性）,半乳糖醇三磷酸 焦磷酸 （在中枢神 葡萄糖,-6-,（有毒性）,(,肝硬化,尿苷 经系统形 磷酸,（白内障,),及智低）,成脑苷脂）,1-,磷酸己糖 糖原酵解,菜单,上页,结束,返回,半乳糖代谢途径,2003-02制作,73,*医学遗传学,CAI,教学 *,3、分子遗传学：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶基因定位于9,q13。,该基因的错义突变（如谷氨酸188精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。,半乳糖激酶基因定位17,q21-q22。,4、,遗传方式：,AR。,5、,发病机理：,经典型：半乳糖1磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏。半乳糖血症型：半乳糖激酶。,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,74,*医学遗传学,CAI,教学 *,糖原贮积症（,glycogen storage disease,）,糖原贮积症（,glycogen storage disease,，,GSD,）,是一类罕见的遗传性代谢病。由于参与糖原分解代谢的酶遗传性缺乏，使糖原不能在肝脏及肌肉中分解代谢。根据所缺的酶不同，可将糖原累积症分为,13,型。每种酶影响不同的组织。多数为,AR,遗传。,GSD,最常见 ，表现为：,肝肿大,易发生低血糖,可出现酮血症和酸中毒,患者发育不良,消瘦,身材矮小,常有出血倾向。,1,、分型,（见下图）,：,2,、代谢途径（,见,P77,）：,3,、,遗传方式：,、,、,三型为,XR,，,余为,AR,。,菜单,上页,P78,返回,2003-02制作,75,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,P75,结束,返回,2003-02制作,76,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,P75,结束,返回,2003-02制作,77,*医学遗传学,CAI,教学 *,三、溶酶体贮积症（,lysosomal,storage disease,）,包括糖原贮积症,型（,Pompe,）、,粘多糖贮积症、糖脂质贮积症、鞘磷脂贮积症等。,溶酶体结构：,（见下图）,粘多糖贮积症（,mucopolysaccharidosis,MPS,）,1,、,症状（,见,P81,）：,主要表现为生长发育迟缓、脏器肿大、慢性进行性病程、多系统受累、多发性骨发育不全和面容粗陋。有的尚有智力、听力和视力障碍及心脏受累及关节活动受限。,2,、分 型,：,(P85),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,78,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,上页,P80,返回,2003-02制作,79,*医学遗传学,CAI,教学 *,线粒体和溶酶体的示意图,电镜下肝细胞超微结构,菜单,P78,结束,返回,2003-02制作,80,*医学遗传学,CAI,教学 *,粘多糖贮积症,I,型,粘多糖贮积症,II,型,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,81,*医学遗传学,CAI,教学 *,病 历 摘 要,患女，,9,岁，因骨骼异常，关节僵硬,6,年,于,1999,年月前来就诊。 该患女于,6,年前即,3,岁时出现双手不能屈曲，并呈进行性加重，渐至双下肢不能弯曲，生长缓慢，身高和体重均较同龄人落后，智力尚可。为第,1,胎，足月顺产，,1,岁多即会讲话及走路。,其弟,6,岁,4,月，亦于,3,岁起以同样方式发病，并逐渐出现关节变形。体重,18,Kg,，,体高,103,cm,，,肝大于右肋下,4,cm ,脾侧位，可触及。,姐弟二人同患粘多糖病,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,82,*医学遗传学,CAI,教学 *,体矮，,41,斤，,103.5 cm,，,鼻梁宽，下塌。双指,(,趾,),关节肿大，不红，无压痛，变形，呈屈曲畸形。,双腕、双肘、双膝关节功能障碍，伸直不能。淋巴结不大，皮肤巩膜无黄疸、无出血点。,菜单,上页,结束,返回,菜单,P78,结束,返回,2003-02制作,84,*医学遗传学,CAI,教学 *,附表 粘多糖贮积症的分型,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,85,*医学遗传学,CAI,教学 *,续表,1,粘多糖贮积症的分型,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,86,*医学遗传学,CAI,教学 *,续表,2,粘多糖贮积症的分型,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,87,*医学遗传学,CAI,教学 *,粘多糖贮积症的类型与表型的关系,类型,尿中,GAG,智能,骨骼,其它体征,MPS,HS/DS,MPS,HS/DS,MPS,HS,MPS,KS,0 ,MPS,DS,0 ,MPS,HS/DS,MPS,HS/DS,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,88,*医学遗传学,CAI,教学 *,3,、代谢途径（,见,P90,）：,4,、,突变类型：既有缺失突变、插入突变和拼接位点突变，也有移码突变、错义突变和无义突变；突变既可发生在外显子上，也可发生在内含子上；既可是不同碱基的双重点突变，也可是同个碱基的不同点突变；既可引起酶切位点的改变，也可不改变酶切位点；突变在不同种族、不同民族、不同地域的人群中既可以相同，也可以不同，甚至存在显著差异；这些突变所引起的表型效应既有轻型，也有中间型，更有重型。,(P91),5,、,遗传方式：除,MPSII,型为,XR,外，余为,AR,。,(P96),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,89,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,P89,结束,返回,2003-02制作,90,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,91,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,92,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,93,*医学遗传学,CAI,教学 *,MPS,基因突变及其所致,的临床表现(续表),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,94,*医学遗传学,CAI,教学 *,菜单,P89,结束,返回,2003-02制作,95,*医学遗传学,CAI,教学 *,四、嘌呤代谢病,自毁容貌综合征（,Lesch,-,Nyhan,syndrome,LNS,）,1,、,症状（,见下图,）：智低,舞蹈样动作和强迫性自残行为,并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿,尿道结石和痛风。患者可活至,20,多岁,多死于感染和肾功能衰竭。发病率为,1/38000,，多为男性。,2,、代谢途径,： （,见,P98,）,3,、,遗传方式：,XR,。,4,、,分子基础：,HGPRT,基因定位于,Xq26-q27,，,已发现,20,多种突变。,(P100),菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,96,*医学遗传学,CAI,教学 *,自毁容貌综合征,导航,p96,结束,返回,2003-02制作,97,*医学遗传学,CAI,教学 *,PRPP,5-,磷酸核酮糖,PRPP +,谷氨酰胺,合成酶,1-,氨基,-5-,磷酸核糖,反馈抑制 甘氨酸 反馈抑制,甲酸,N-,甲酰甘氨酰胺核苷酸,PRPP,鸟苷酸 肌苷酸 腺苷酸 腺嘌呤,鸟苷,HGPRT,肌苷 肌苷,PRPP,PRPP,鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸,HGPRT,缺乏和,PRPP,合成酶活性增高所致的疾病,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,98,*医学遗传学,CAI,教学 *,附图 嘌呤核苷酸合成的反馈调节,菜单,P96,结束,返回,2003-02制作,99,*医学遗传学,CAI,教学 *,思 考 题,1,、从分子遗传学角度说明异常血红蛋白病及,地中海贫血、,地中海贫血发生的机理及特点。,2,、以苯丙酮尿症、半乳糖血症、,LNS,、,MPS,为例说明遗传性代谢病发病的机理。,3,、人类正常,珠蛋白链由,146,个氨基酸残基组成，其外显子,3,的,3,端及其,3,端非编码区的,mRNA,密码子在,HbA,、,Hb McKees,-Rock,、,Hb,Tak,的,链氨基酸排列如下：,菜单,上页,结束,返回,2003-02制作,100,*医学遗传学,CAI,教学 *,mRNA,密码序号：,144 145 146 147 148 149