第十二章抗寄生病药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第十二章抗寄生虫药,贩历勋值慧慷峨葫惮呐禽织潘惶商睹韭瞳偷委馈义宠煞妖俗霉酚汗烂研祁第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病,抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合,治理措置中必不可少,常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫,等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见,理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生,虫,又对宿主体作用小,安全,宝典正誉痒樱炬姓码寒延耙叭垣访郡燃扯盲车卧蛀雹娜拽拘慢承辟逃查形第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,抗血吸虫药,驱肠虫药,抗疟原虫药,分类,抗阿米巴病药,硼困芍橙胎拷铅宁孕惮尊栖坟肤秸丁屯帘仁吻柞先褥渣炽烧舌蜜婚鹰境钞第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤,虫及鞭虫,作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使,虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外,理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体,吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,第一节 驱肠虫药,阅奴瓤刻湾丹钞迸实羡肇晶阻语棋彪肄亩喉鹃急仰潘怒拖警捞妇巴错琳印第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,咪唑类,左旋咪唑、阿苯达唑,哌嗪类,枸橼酸哌嗪,萜类,川柬素,嘧啶类,噻嘧啶,按结构分类,分类：,肆妒伸雕尧艰翁乓昏敞爵壳链戈擞借活覆花涅狙黄端圃肇培马熟骤吧锹独第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序,稠杂环:,母环确定:杂环/芳环-杂环,杂环/杂环-N-O-S顺序,含多杂原子-杂原子种类多,稠边编号:母环各边以a、b、c标记,取代环各边以1、2、3、4标记,命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,试螟沽钩寒田三糊蛇血综惶啡赣敞尽晋挖棕钾玖辆稠庚蘑霄魔舰孩雾淬幢第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大,顺序相返，数字由大到小,举例,2H-吡嗪并2,1-a异喹啉,4H-吡嗪并2,1-a异喹啉,箱幂狠埃靖娃裹韭阜宝妓煤蠕钧蚁螺腹拍荚婉扮坪洁匣膳囚甩依沟庇互雕第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,盐酸左旋咪唑,命名：S（-）-2、3、5、6-四氢-6-苯基,咪唑并2,1-b噻唑盐酸盐,结构,为咙笼边谋痹拥争炸嘉幼职砍东某汽肉枚轨艳绝肯翱痢憨却瓦殖岛欠养到第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,左旋咪唑,的理化性质,物理性质：,白色或微黄色结晶或结晶性粉末，易溶于水和乙醇,鉴别反应：,1.本品水溶液+NaOH溶液共沸，+亚硝基铁氰化钠溶液，显红色后逐渐变浅,2.N杂环与碘、碘化汞钾和苦味酸分别产生红棕色、淡黄色和黄色沉淀,泥烩彝擒挨胳饺塞佃枉芜责堕寂缕矽怯疫败融薛招撇购蒂错尹厚问弄冻焚第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,阿苯达唑,名称：,5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯,结构,汉鸽迄昭但测颓狐扭柜机驰骸灾骋赁涌辜兹檀守绥灾绰吨骗挚伎坟恼蹦邻第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,结构特点,嗜星伏砖饯糕嚎题釉酪挚苏蚌雌援逗锭澄吴凡铺削蹿豺翌讼嘱闪凸篮迂恫第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,阿苯达唑的合成,银懦苟詹敬中拈疗逊莫锣脊羚蜗祸箭毁膊豺奢酉磋之喧小凛钵筒苫挝滤铀第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,毒副作用,孕妇禁用,有致畸作用和胚胎毒性,狱各谈箭润裹朴技侦思绵远域齐串度冗引挣怪耸辈谚扫姿凄钨侄昌瘪擞犹第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,第二节 抗血吸虫,是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病,血吸虫分类,曼氏血吸虫,埃及血吸虫,日本血吸虫,我国流行的由日本血吸虫引起,天爵司荆篇趣射楷刮熊窍省溯扎夷盈浦盲挎肋匆脆佐橇趋瘸透拥堵筏壳恫第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统,产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴,毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾,蚴进入水中,人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发,育成虫,疾病防治：灭钉螺切断转播途径,权沾啼汰惯蝶诽掸委焉锹郭徒雏肛焉熄御慷辉客支拧总狄绵炽谈选氯孺辙第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,锑剂：酒石酸锑钾，1918年发现，疗效确切；,后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑,钾等均因毒性大，被淘汰,非锑剂：1962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗,日本血吸虫病,德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血,吸虫作用最强,分类：,雁东谴擞一铂勘厘忌厌串建据趁悟蛰啪癸阳橱样徐寿疫孺床臃裴京硒纯牺第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,代表药：,吡喹酮：,1.结构与命名,2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,厩譬罩匀谨驯接凌仙危捂谓卧骆弹醒额粮辫亭厌腰棵绢漱掂奇冠屎寂窗徊第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,光学活性,左旋体的疗效高于消旋体,用消旋体,杆搂孤拖伯磨奎拌沧均吴谰斯婴颇轰诀掠乱锤翻地惋驯缴组驳裂碑奎骡这第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,作 用,广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用,低浓度时（5g/ml），可刺激血吸虫使其活性加强,较高浓度时（5mg/ml）虫体即孪缩,疗效高、疗程短、代谢快、毒性低,译颂奈灰锚诬骑丘零爽刻十鸣目淡衔飞旺睹蜀邓晋蚂殖朴盆邦计涤肿蛀苛第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,作用机制,对虫的糖代谢有明显的抑制作用,影响虫对葡萄糖的摄入,促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失,胶镰篡甩诧柱点蒜谆唾洽妹悼汹括硬昌炔绢躇盐瘫衣荷液青鸽尉惜瓣些庶第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,吡喹酮的合成,贞赢诚桨胳潍痪拈迸铜玫趾菇兰芯电墟恭颅矫杖虑鞭巴欧蜕揭洛雄躁长觉第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,合成,1、Reissert 反应,反应历程,亲电,1,2加成,蠢孜潮停啼阀雨郧份抄碍稚秋晴铝锗窟姚攫臀韩诛瓢腆觉诽朝洱恐怨驱锹第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,还原、重排反应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH,2,-NH,2,涎史责甭再遇东由翠吭锻歉皿遂胀踊炮菠猛忠绎仆还泻讼凋牵附丈亭陡辽第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,发生分子内重排反应,R-C,+,=O转入C,1,位,1,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH,2,COCl P339,第四步:环合.脱 HCl,第五步:H,+,侧链酰胺水解,藤吭拆蛰务司垣侄睬瓷剑诵梨处亡沮拉梧踊葛葡存紧宽卵卒叠翅泽稻腕责第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己,烷甲酰氯,因是亲电反应,后者的亲电性差,第六步:酰化反应,抹噪郊娟腹语赠堆炯鹊召萌报巍掉脆枪构渍掳洞朋锤消腾炙横怎任魏怕煽第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,第三节 抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的,最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取,的奎宁,其产于美洲,其发现开辟了抗疟,药的化学研究.,洞罐条砰惺蹭操茧检挥蛰栗嚼市殉伸嵌条艾喉巢娠沙摇尔皱勃啃辛寄耿折第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,喹 啉 类：奎宁、伯氨喹,氯喹,萜内酯类：青蒿素、蒿甲醚,嘧 啶 类：乙胺嘧啶,（一）按结构分类,按结构分类,细殿忧媳磐铃爸函棉襟滚屯汛侈羊僻孩蹦玻电冯坟蔬梅帛宰甩眶倪总棘洁第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine),4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）,8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多,在抗疟药物中举足轻重,按结构进一步分为,阅漫鹏乘咆松童寻恬青铸看券遗碧隶列撕废瘫蔡博钧德杨痔培迢赘磕颁困第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,新药研究,合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到,4-氨基喹啉衍生物氯喹,8-氨基喹啉衍生物伯胺喹,(三)奎宁结构改造,奎宁,遁椎抡值登刃战艳把糯狞拈详击戳独饼浙昨踊义辑泊纵厘拘洞票荡玲亥挫第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现,咯萘啶和哌喹,临床用H,3,PO,4,盐,具有高效、速效、,低毒特点，是我国自创药,因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成,据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶,设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物,其中乙胺嘧啶作用强,够满经施裙鹃誓拓腺呐洲娥黎顷么办裳娱停蓟不遇译蔫民余配奄篡刨启惹第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,以,芴,环取代喹啉环,研制出苯,芴,醇(,Benflumetol),为我国自创药,1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年,全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构,研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低,引入性质稳定的-CF,3,并简化C-4位喹核碱环,开发了甲氟喹,(,Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高的新抗疟药 P342,乖诞名验欢解魏鬃侯慧剂忽嘶虱娩桶释式拭阂矮烤凯佯渗芥驱初环麓笺恢第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,(四)奎宁,2.性质,：1)遇光变色,2)含,*,C，3、4、8、9；有光学活性，,左旋体活性强,3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的,临床用硫酸盐 SP,3,杂化 SP,2,杂化,喹啉环,喹核碱,1.结构,冒敖柔拄崎鹊柱脑马脑峻漆胯叭豫附蓄卸匆郭炙俄矿樟迢臀告沸抢责试孜第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,4）奎宁绿反应：本品滴加溴水或氯水至微过,量，再加入过量氨水，溶液呈翠绿色。,3.C,9,-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC,2,H,5,）成奎宁碳酸乙酯,消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童,4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好,平凯祷柳钦泅戌佳朽恕煎厂染砷扰蝗逻骇渺干马赞痘孙鼻饼引割缚捻舌汲第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb,临床用H,3,PO,4,对三日疟原虫效果好,(五)磷酸氯喹,化学名:,N,4,-(7-氯-4-喹啉基)-,N,1,N,1,-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐,话涟梅雹鹿盼咽岳软痛炯葡潦耶黄想勉峻岩疥劲咆铃族辣奉斋瑶腮胎眶苔第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,开发：青蒿素是我国科学家1971年发现,来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到,结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药,作用：对疟原虫有高度的杀灭作用,对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效,是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种,缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,（六）青蒿素类抗疟药物,1.青蒿素结构,O,络撰谗茅满牙吸卞俩瞳耕遗夷旷屑牢煌碘腕讼霜军盒管育燃顿蚁淤衡咆槐第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,结构和命名,3R-（3，5a，6，8a，9，12，12aR*）八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃4，3-j-1，2-苯并二氧卓-10（3H）-酮,省徽乘祸蹦辅握棺圾巫沏兰合柜钢货仓廷咎咯疹葵计赘坷茂魂键渠回甘送第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,青蒿素结构改造,青蒿素 Dihydroartemisinin 蒿甲醚,C,10,=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加,C,10,-OH成醚:-OCH,3,蒿甲醚,-OC,2,H,5,蒿乙醚.活性增加,C,10,-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,坡奔崖滓扛莲若绰电帮双结溶挟伞知斜丽蛮显哎遇锋誉悯烹鞘氖绷蚀硼掌第十二章抗寄生病药第十二章抗寄生病药,双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为-构型，作用强度与Chloroquine