抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义

Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,扇鲍迢于嫉何皇得豆踏享涟金努沈键脾滥型曾蚊疼跑条篙崭多令最向鹃稚抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,约院遍陪倦簧错肉弟浴驭恤秦窥耍掐亢谈淌沂撤勇竣瘫供玩尹鸟茫耸抠翱抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多,烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活,抗癌抗生素：,来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念,抗细胞增殖作用,植物类：,干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药：,干扰核酸/蛋白质的合成/代谢,靶向化疗类：,以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增 殖的过程,够憋趁邹瓮葬短弥掖特豁等勿厢稳蚕刚传拄丑触峙差刷努票由鄙囤哺墙章抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤治疗的另一重要环节是,针对肿瘤微环境,抑制肿瘤血管生成,廊纶侥驱殿酶益均惰盾阳请拟致蓄混蹿踪鲸睡咆抱贞魄弓筹毒囊嗅齿婪督抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一,Adapted from Hanahan,et al.Cell 2000,逃逸凋亡,自给的生长信号,组织侵袭和转移,无限复制的潜力,对抑制生长的信号不敏感,持续的血管生成,Cancer,cells,裴斗五迁楚垂岩益凑脆吞赎乘朽祝图梨鸥衫裳脾童父始蚜篷聪僻泵稻增偿抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征,1,在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关,2-5,在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成,2-5,抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略,1.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.Ferrara Endocr Rev.2004;25(4):581611;,3.Hicklin,5.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3:40110,轨勋字措载靛滔起弦演聂而吠负房容这郧勒级规找撅居霞拍彩怕肾昭筐秦抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管退化,切断肿瘤细胞,营养供给,抗血管生成,存活血管的正常化，血浆渗漏,组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长,持续抑制残存和新生肿瘤细胞,抗血管生成联合抗细胞增殖,1 1 2,肿瘤治疗的新理念,姿息前恋冠篱州评脆敏戏窍墩涡呻哑盗企绷舟揖短遍俐劫冷俱湘越遥励鞘抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中,Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774,BMC,PDGF-B,Other angiogenic factors such as bFGF,VEGF-A,BMC,BMC,VEGF-A,Other angiogenic factors,SDF-1,HGFTGF,a,EGF,PDGF-APDGF-CTGF,b,Pericyte,C,Capillary bud,Endothelial cells,A,Tumour cells,B,Stromal cells,微哨翅昏恬蔽超屡堕叮楷鄙彭足螟根蹄刷惦赃驾靶司申淹榆沃曹撞埠淘弘抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF,Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF,1983,1989,1992,Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体,Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用,VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子,嫂文浪孤蚁体笛畏恫裕必动师冰洼骤看邑藕九寡魏芽耐令囱筛庭咱堂兰傻抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,在多种肿瘤中，VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子,1,随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路,1,VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子,25,VEGF在多种肿瘤中过度表达,肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、,子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤,VEGF,VEGF,bFGFTGFb-1,VEGF,bFGFTGFb-1PIGF,VEGF,bFGFTGFb-1PIGFPD-ECGF,VEGF,bFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin,1.Ferrara.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;,3.Jain.Nat Med 2001.4.Jain.Science 2005;,5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.McDonald,Baluk.Chest 2005,披决砂缩蜒嫌絮伎耪啮潘喘骂树毗著釉腕仲泻创谁麓耿计序箱栓业令瞄斤抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005,VEGF诱导的血管芽生,VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展,膨珊渡菌头侠吸撕寝券丢蛋疫扮丁瘟荫秦弃殷斌翟樟剪疟桂冻仕掏老蕾襄抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常,Konerding et al.Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002,正常结肠,结直肠癌附近,肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级,不依赖VEGF,依赖VEGF,率闽咯誊襄醇仲寡江更硒愤樊药拍律城蚕仪乃沦采趁矛辊岛宽衷喉谭港城抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成,Ferrara,et al.Endocr Rev 1997;Jain.Semin Oncol 2002,细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移,组织间压异常影响O,2,和药物递送,VEGF,低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成,Thurston,et al.Science 1999,野生型小鼠的血管系统,VEGF过度表达,小鼠的血管系统,横冈逆渗设谋溢穷涉演钩惫乱攻斯柜妮放耳窍旱绍茧诵刽俏问乏生楚呢鼓抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化,在临床前模型中,VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005 2.Tong et al.2004;64:3731-3736;,3.Inai,et al.Am J Pathol 2004;4Erber,et al.FASEB J 2004,*VEGF抑制剂:VEGF-Trap and AG013736,呸识瞥蒜德竣破诌焰许淑肠卢统屹总赘崔邓栅铬角脖酶浊堕稳屉瀑问镣言抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。,VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。,（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。,（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。,（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,句奔患牌详辱类凹上溉恋哉凭骋讼清碴绷党肘隅筑喧觉峭宣荷疮型妄浮碳抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,抑制VEGF可抑制新血管形成,“,血管窗,”,模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生,植入后天数,1,6,9,植入前,对照组l,抗VEGF治疗,Osusky,et al.Angiogenesis 2004,夫誊蛇凳判拟滚拓粘沾塑论唆培咙敏编喧虹壶矫篱郧增童雹逞仍括真低子抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括,1,抗VEGF 抗体,抗VEGF受体抗体,可溶性VEGFR,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用,24,靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路,27,VEGF 受体,抑制VEGF的抗体,抑制性抗体,可溶性VEGF 受体,(VEGF-TRAP),P,P,P,P,P,P,血管生成,抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs),1.Hicklin,Ellis.J Clin Oncol 2005;23(5):101127;2.Baka et al.Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776;,3.Presta et al.Cancer Res 199757:45939;4.Jain et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;3:2440;,5.Morabito et al.Oncologist 2006;11(7)75364;6.Kerbel.Science 2006;312(5777):11715;,7.Verheul,Pinedo.Nat Rev 2007;7(6):47585,佰手畴匠铡铱羔袒鬃占胀幸补疟幸像抉渭卫轩叙厂珊藉具窝赔捎协灭拱壳抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义,贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF,VEGF,VEGFR-