十利尿药及合成降血糖药（）课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十章 利尿药及合成降血糖药,第十章 利尿药及合成降血糖药,1,第一节：口服降血糖药,糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。,I型糖尿病：胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法,II型糖尿病：胰岛素相对不足，口服降糖药,第一节：口服降血糖药糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌不足或,2,口服降血糖药的分类（按机制）,促胰岛素分泌剂：磺酰脲类,增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类,胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类,胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类,减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄糖苷酶抑制剂类,改善糖尿病并发症的药物,口服降血糖药的分类（按机制）促胰岛素分泌剂：磺酰脲类,3,一、磺酰脲类(促胰岛素分泌剂),降糖机制：,刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除。,长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合。,能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性，减少肝糖产生。,一、磺酰脲类(促胰岛素分泌剂)降糖机制：,4,1.甲苯磺丁脲,化学名：4-甲基-N(丁氨基)羰基苯磺酰胺,性质：几乎不溶于水,磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液,脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，产生正丁胺臭味，可鉴定。,1.甲苯磺丁脲化学名：4-甲基-N(丁氨基)羰基苯磺酰,5,应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治,疗轻中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病,人。,代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生,物而失活，主要从肾脏排出。,半衰期6h左右，短效药,罕有急性毒性作用，但肝肾功能不良,者忌用。,应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治,6,2.格列,苯,脲,第二代代表药,化学名：N-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯,基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶水。,对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁,脲相似。,代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而,失活。,第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。,2.格列苯脲第二代代表药,7,合成：,合成：,8,二、双胍类（增加外周葡萄糖利用的药物）,降糖机制：增加葡萄糖的无氧酵解和利用，,增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧,化代谢，减少肠道对葡萄糖的吸,收，有利于降低餐后血糖；能抑制,肝糖的产生和输出，有利于控制空,腹血糖；能改善外周组织胰岛素与,其受体的结合和受体后作用，改善,胰岛素抵抗。,历程：苯乙双胍 二甲双胍 丁福明,乳酸中毒 毒性较弱,二、双胍类（增加外周葡萄糖利用的药物）降糖机制：增加葡萄糖的,9,盐酸二甲双胍,化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐,性质：易溶于水，水溶液显氯化物的鉴别反应；与,10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-,10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。,代谢：吸收快，半衰期短，很少在肝脏代谢，也不,与血浆蛋白结合，几乎全部以原形有尿排,出，肾功能损害者禁用，老年人慎用。,特点：副作用小，罕有乳酸中毒，不引起低血糖。,盐酸二甲双胍化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐,10,三、苯丙氨酸类（胰岛素分泌模式调节剂）,那格列奈,化学名：(-)-N-(反式-4-,异丙基环己基-1-羰基)-,D-苯丙氨酸,无臭，味苦。不溶于水。,毒性很低，降糖作用良好。,为手性药物,活性高出,100倍。,代谢：产生至少8种代谢物，只有一种有微弱,活性，其余均无。,三、苯丙氨酸类（胰岛素分泌模式调节剂）那格列奈,11,作用特点,1.对胰岛特异受体和K,+,-ATP通道的选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高。,2.对K,+,-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式,3.对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性,4.在代谢受损时作用更强,5.反复应用无去敏作用,被称为“胰岛素分泌模式调节剂”和“餐时血糖调节剂”,作用特点1.对胰岛特异受体和K+-ATP通道的选择性较高，故,12,应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效,控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二,甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双,胍不能耐受的患者及老年患者。,其他同类药物,瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于K,+,-ATP通,道选择性低，心脏毒性高,米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不良反应,少，作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药,应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效,13,四、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,机制：增敏剂，通过改善胰岛素抵抗（增加敏感,性）对II型糖尿病产生治疗作用,马来酸罗格列酮,化学名：5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲,基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐,代谢：体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排,出，产物主要为N-脱甲基吡啶环，3-或5-羟基,化产物,应用：适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖,水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治,疗欠佳的II型糖尿病患者。,主要不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水,肿及贫血。,四、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）机制：增敏剂，通过改善胰岛素,14,1.呋塞米,化学名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯,甲酸,性质：钠盐水溶液，加CuSO,4,生成绿色沉淀，其醇,溶液，加对-二甲氨基苯甲醛后，显红色,机制：属磺酰胺类利尿药，抑制肾脏碳酸酐酶活,性，引起Na,+,，HCO,3,-,和H,2,O的排出量增加。,代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，,较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸,应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢,性肾功能不全。,第二节：利尿药,1.呋塞米化学名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰,15,呋塞米合成,呋塞米合成,16,二、氢氯噻嗪,化学名：6-氯-3，4-二氢-2,H,-1，2，4-苯并噻二,嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物,性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解,代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄,应用：慢性心功能不全，原发性高血压病，尿崩,症，高尿钙,二、氢氯噻嗪化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-,17,合成，构效关系,可用酮基代替,被烷基取代延长作用时间,引入亲脂性取代基增加活性,无双键较有双键活性高,引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低,除去或被其他集团取代失去利尿活性,合成，构效关系可用酮基代替被烷基取代延长作用时间引入亲脂性取,18,三、乙酰唑胺,化学名：N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺,性质：有弱酸性，易溶于碱性水溶液，微溶于水,钠盐能与重金属盐形成沉淀,与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味,机制：磺胺基团与碳酸离子结构相似，竞争性抑制,机体内的碳酸酐酶，影响尿的pH和离子成,分，导致Na,+,浓度增加，增加排尿量。,应用：主要治疗青光眼。,三、乙酰唑胺化学名：N-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二,19,四、螺内酯,性质：难溶于水，空气中稳定,与硫酸呈现红色，并有硫化氢臭味,与异烟肼在甲酸溶液中生成可溶性黄色产物,（原因是螺内酯 含有3位氧代结构),在甲酸中和羟胺盐酸盐、三氯化铁反应产生,红色络合物（坎利酮无此反应）,代谢：口服后70%立即吸收，在肝很容易被代谢，,生成,坎利酮,和,坎利酮酸,。,机制：是盐皮质激素的完全拮抗剂，抑制排钾和重,吸收钠。,缺点：主要副作用高血钾，抗雄性激素作用,四、螺内酯性质：难溶于水，空气中稳定,20,五、氨苯蝶啶,化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶,性质：无臭无味，略溶于水,机制：在远曲小管影响阳离子的交换作用，阻断Na,+,的重吸收和K,+,的排出，作用结果与醛固酮拮,抗剂类似，也有高血钾副作用。,五、氨苯蝶啶化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶,21,