肝性脑病的诊断与治疗

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,肝性脑病的诊断与治疗,一、肝性脑病的定义,肝性脑病（,Hepatic encephalophy,，,HE,）是在各种急慢性及,终末期肝病,的基础上出现的,以代谢紊乱为主,要特征的一系列神经、精神、功能失调综合征。临床表现为智力、认知、情感、行为举止和精细运动方面的改变。,HE,是由于急性或慢性,肝细胞功能衰竭,或广泛,门,-,体静脉分流,所并发的大脑功能障碍，表现为神经和精神系异常症状和体征。,我国肝功能衰竭病因学特点,乙型肝炎最多见、慢性肝病基础上合并肝炎病毒感染、多种病毒叠加感染（,HBV+HAV,、,HBV+HEV,、,HBV+CMV,）,药物因素应引起高度重视,：抗痨药、解热镇痛药、中药（治疗皮肤病药、骨关节药、增生疾病药、抗风湿药、减肥药等）,感染：严重细菌和真菌感染导致败血症和脓毒血症,肿瘤化疗或接受免疫抑制药物后乙肝,病毒再激活,随着认知和诊断技术的提高，自身免疫性肝炎检出率逐渐提高,年轻人：肝豆状核变性等代谢性疾病,各种手术后并发症,二、肝性脑病的命名和分类,肝性脑病（,HE,）临床分类,类型 定义,A,型 急性肝衰竭相关,HE,B,型 门,-,体分流相关,HE,，无内在肝细胞疾病,C,型 与肝硬化及门脉高压和（或）门,-,体分流相关,HE,亚型,发作性,HE,诱因型,HE,自发型（无明显诱因）,复发型,持续性,HE,轻型,重型,治疗依赖型,轻微,HE,HE,分类简易记忆法：,A,（,Acute,，急性,),；,B,（,Bypass,，旁路）；,C,（,Cirrhosis,，肝硬化）,显性,HE,三、肝性脑病的分期（级）,一期（前驱期）：,轻度性格改变和行为失常。,二期（昏迷前期）：,以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向力和理解力减退，睡眠倒错。踝阵挛、,Babinski,征、扑翼样震颤阳性。,三期（昏睡期）：,以昏睡和精神错乱为主，昏睡状态，但可以唤醒。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。,四期（昏迷期）：,神志完全丧失，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现换气过度。脑电图明显异常。,四、肝性脑病的病因及诱因,各种严重的急性和慢性肝病均可并发肝性脑病。,急性肝病时,HE,的病因是由于大量的肝细胞坏死，常见病因为病毒、药物或毒素引起的肝炎，也可由大量肝细胞变性，如,妊娠,脂肪肝、,Reye,综合征等。,慢性,HE,的发病与广泛的门,-,体静脉分流有关。,肝脏被恶性肿瘤细胞广泛浸润时也可导致,HE,。,氨的产生、吸收增加,蛋白摄入过多，消化道出血，感染，便秘,低血容量,利尿，出血，大量放腹水，腹泻及呕吐,门体分流,手术分流（,TIPS,）,血管阻塞,门静脉或肝静脉血栓,药物,苯二氮类,四、肝性脑病的病因及诱因,发病机制,氨中毒学说,假神经递质,学说（,1971,年，,parkes,fischer,）,氨基酸代谢不平衡学说（,1975,年，,mutno,）,-,氨基丁酸,/,苯二氮卓,(GABA/BZ),复合体学说（,1982,年，,schafer,jones,）,胺,硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用,星形胶质细胞作用和内源性阿片物质（,90,年代以后）,肝性脑病发病机制,肠道和体内的一些有害代谢物,进入体循环,透过血脑屏障,导致大脑功能紊乱,对脑能量代谢的影响：能量供应不足 脑干网状结构上行激动系统功能障碍 昏迷,对星形胶质细胞的影响：,对兴奋性神经传导的影响：干扰神经细胞膜上的,Na,+,-K,+,-ATP,酶活性或通过直接作用抑制神经传导,对抑制性神经传导的影响：,NH,3,可损害大脑皮层、丘脑、脑干、脊髓神经的抑制性神经传导。,NH,3,抑制,Cl,从突触后神经元泵出，使神经元突触后膜抑制性突触后电位丧失。,五、肝性脑病的发病机制,-,氨代谢异常,氨 的 代 谢,氨是机体正常代谢产物，具有毒性。,肠道氨来源于：,Gln,在肠上皮细胞内代谢产生及肠道细菌分解含氮物质产生。,体内的氨主要在肝合成尿素而解毒。,谷氨酰胺形式,NH,3,+Glu,Gln,ATP ADP+Pi,组织细胞内产生的氨，转变成谷氨酰胺后，运输到肝脏，再分解为氨和谷氨酸，从而进行解毒。,生理意义：,谷氨酰胺是氨的解毒产物，也是氨的储存及运输形式。,谷氨酰胺合成酶,氨在血液中的转运形式,丙氨酸形式,生理意义：,肌肉中氨以无毒的丙氨酸形式运输到肝脏。,氨在血液中的转运形式,谷氨酸的重新生成,L-,谷氨酸脱氢酶,谷氨酸,+,H,2,O,-,酮戊二,酸,+,NH,3,NAD,（,P,）,+,NAD,（,P,）,H,谷氨酸,+,丙酮酸,-,酮戊二,酸,+,丙氨酸,转氨酶,在大脑中发生上述反应，大量消耗了,-,酮戊二,酸和,NADPH,，引起中毒症状。,在肌肉中，可利用这一反应生成的谷氨酸的转氨基作用，生成丙氨酸，将氨转运到肝脏中去。,草酰乙酸,柠檬酸,异柠檬酸,a-,酮戊二酸,琥珀酰辅酶,A,琥珀酸,延胡索酸,苹果酸,乙酰辅酶,A,2CO,2,三羧酸循环过程,为机体提供大量的能量,。,TCA,循环是糖、脂类、蛋白质代谢联络的枢纽。,TCA,循环,中间产物,脂肪酸、氨基酸,合成代谢,分解代谢产物,C,2,O+H,2,O+,能量,TCA,循环既是物质分解代谢的组成部分，亦是物质合成的重要步 骤，为其他生物合成提供原料。,三羧酸循环的生物学意义,鸟氨酸循环,氨基酸,谷氨酸,谷氨酸,氨甲酰磷酸,鸟氨酸,瓜氨酸,瓜氨酸,精氨琥珀酸,鸟氨酸,精氨酸,延胡索酸,草酰乙酸,氨基酸,谷氨酸,-,酮戊二酸,天冬氨酸,ATP,AMP+PPi,H,2,O,2ATP+CO,2,+NH,3,+H,2,O,2ADP+Pi,基质,线粒体,胞液,NH2-C-NH2,O,尿素,血氨在,HE,的发病机制中仍占主要的地位，大多数,HE,的病理生理可用氨代谢异常解释。,氨吸收增多：,肠道菌群失调、细菌分解蛋白质（消化道岀血）产氨是主要来源；患者躁动，肌肉中腺苷酸分解产氨；少量来源于尿素（肾功能障碍、氮质血症）被尿素酶降解；,氨清除减少：,血浆氨主要在肝脏通过尿素循环产生尿素而清除，也能与,酮戊二酸结合形成谷氨酸，谷氨酸进一步与氨结合形成谷氨酰胺。,五、肝性脑病的发病机制,-,氨代谢异常,五、肝性脑病的发病机制,-,门,-,体分流,Sherlock,等,1954,年创立,“,门,-,体分流性脑病,”,的概念，迄今对理解,HE,的发生及治疗仍具有重要参考价值。,HE,的发生主要是来源于肠道及体内的一些有害代谢产物，由于肝细胞大量坏死、有效肝细胞总数明显减少，因而不能被解毒或清除，或因肝内、外的门,-,体侧枝循环，有害物质绕过肝脏，不被破坏，最终进入体循环，透过血脑屏障，导致大脑功能紊乱。,门静脉高压与侧枝循环开放,门静脉,CT,成像,TIPS,五、肝性脑病的发病机制,-,脑水肿,目前认为，在氨和炎性反应的共同作用下，,HE,患者脑组织中神经胶质细胞，尤其是星形胶质细胞的肿胀是,HE,发病的关键环节。,脑组织内无尿素合成循环。,星型胶质细胞是大脑内惟一可以代谢氨的场所。,脑组织过多的氨在星形胶质细胞内转化成谷氨酸、谷氨酰胺并造成谷氨酰胺堆积，引起渗透压升高导致脑水肿。,谷氨酸,星型胶质细胞内质网,谷氨酰胺合成酶,谷氨酰胺（调节渗透压，水内流）,氨,五、肝性脑病的发病机制,-,脑水肿,给患,SIRS,的肝硬化患者口服氨基酸溶液诱导出高氨血症，患者的神经心理测试成绩变差。,SIRS,得到控制，炎性标志物（,TNF,、,IL21,、,IL26,）水平降至正常，即使给予口服氨基酸溶液诱导出高氨血症，但患者的神经心理测试成绩没有变差。这提示炎性反应和炎性细胞因子在,HE,发病机制中发挥了重要作用。,还有研究表明，血液中升高的,TNF,水平会刺激星形胶质细胞释放,IL21,、,IL26,等细胞因子，而,TNF,、,IL21,、,IL26,都能影响血脑屏障的完整性，,TNF,还能促进血氨弥散进入星形胶质细胞进一步加重细胞肿胀。,五、肝性脑病的发病机制,-,炎性反应和炎性细胞因子,五、,肝性脑病的发病机制,-,其它代谢异常,GABA,和内源性苯丙二氮类,色氨酸和羟氨酸,氨基酸失衡和假性神经递质,其它神经毒性物质,锰中毒；甲硫氨酸抑制神经突触传递；硫醇类抑制抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶干扰线粒体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒；短链脂肪酸抑制氧化磷酸化；,其它因素：低钠、低钾、低血糖、碱中毒等,氨代谢引起星形胶质细胞肿胀,氨代谢引起脑能量代谢障碍,谷氨酰胺介导的氧化应激和线粒体损伤,血脑屏障结构和功能的改变变导致脑水肿,其他因素如感染、炎症、细胞因子、肠源性的内毒素血症，导致体内大量的炎症介质（如,IL-1,、,IL-6,）和细胞因子（如,TNF-,）聚集，加重,HE,的发展。,五、肝性脑病的发病机制,小结,五、肝性脑病的发病机制,小结,各种假说趋向融合,高血氨是重要联结点,多种因素共同作用是关键,六、肝性脑病的诊断,显性,HE,（,OHE,）：病史、临床表现（精神、行为）；,West Hawen,分级；,HE,计分；,轻微,HE,（,MHE,）：纸笔测试、电生理测试,血氨检测（,肝硬化尤其失代偿期列为常规,）,脑成像（,MRI,、,CT,）：评估脑水肿，排除其它引起或加重,HE,的原因（如硬膜下血肿）,MHE,研究的意义,MHE,患者众多：肝硬化患者中,46%-60%,。,MHE,隐蔽性强：形似正常，无性格、行为和意识改变；但该类患者精细动作和感知功能受损。,MHE,危害大：,3,年内,56%,的,MHE,发展为,HE,。,MHE,干预效果好：贾林等应用乳果糖治疗,6,个月，明显改善预后。,六、肝性脑病的诊断,严重肝病（或）广泛门体侧支循环；,精神紊乱、昏睡或昏迷；,肝性脑病的诱因；,明显肝功能损害或血氨增高；,扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。,对肝硬化患者进行常规的精细的心理智能试验和（或）电生理检测可发现亚临床肝性脑病。,七、肝性脑病的治疗,一、消除诱因,及时控制细菌感染,预防和治疗上消化道出血,肝性脑病患者出现狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥类，可减量使用安定、东莨菪碱，非那根、扑尔敏等可作镇静药代用。,避免快速和大量的排钾利尿和放腹水，注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。,避免过量蛋白质的摄入并保持大便通畅。,七、肝性脑病的治疗,二、减少肠内毒物的生成和吸收,（一）饮食,开始数日内禁食蛋白质，以碳水化合物为主要食物。神志清楚后，可逐步增加蛋白质至,40,60g,d,。,植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多，且能增加粪氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌酵解产酸有利于氨的排除，且有利通便。,七、肝性脑病的治疗,二、减少肠内毒物的生成和吸收,（二）清洁肠道,清除肠内积食、积血或其他含氮物质，乳果糖灌肠作为首选。,乳果糖,口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收（结肠内,pH,6,，,NH,3,弥散入血；,pH,6,，,NH,3,从血液转至肠腔）。,（三）抑制细菌生长（肠道管理）,口服新霉素,2,4g,d,，少数患者出现听力或肾功能减退，疗程应,1,月。,口服甲硝唑,0.2g,，,4,次日，疗效和新霉素相同，适用于肾功能不良者。,利福昔明,1200mg/,日，疗程,21d,，可作为治疗,HE,的一线用药。,微生态制剂：益生菌，益生原。,“,肠,-,肝轴,”,的概念和临床意义,指肠道与肝脏在功能上存在着广泛联系并相互作用。,1.,肝脏与肠道有共同的胚胎起源,-,前肠；,2.,解剖上肝脏与肠道通过门静脉相互联系，门静脉中有来自肠道的细菌产物（内、外毒素）、食物抗原以及环境毒素（氨）等；,3.,肝脏疾病与肠道疾病常同时伴发，比如肝硬化时肠粘膜受损导致细菌移位发生,SBP,，短肠综合征和空回肠旁路手术患者易患脂肪肝；,4.,关注肠道可以使肝脏疾病治疗获益（治肝先治肠），反之亦然。,七、肝性脑病的治疗