自身免疫性肝炎诊课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,自身免疫性肝炎诊治专家共识,1,自身免疫性肝炎诊治专家共识1,一、概述,自身免疫性肝炎（,autoimmune hepatitis,AIH,）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白,G,和或,r,球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。,2,一、概述自身免疫性肝炎（autoimmune hepatit,二、流行病学,女性易患,AIH,，男女比例约为,1,：,40,。,AIH,呈全球性分布，可发生于任何年龄段，但大部分患者年龄大于,40,岁。最近，我国开展的一项全国范围内的回顾性调查（入选患者年龄大于,14,岁）发现，,AIH,的峰值年龄为,51,岁（范围：,14-77,岁），,89%,为女性患者。北欧白人的平均年发病率为,1.071.9/100,000,，患病率为,16.9/100,000,，而阿拉斯加居民的患病率可高达,42.9/100,000,。丹麦一项全国范围流行病学调查显示，年发病率为,1.68/100,000,，且,AIH,的发病率有逐年增高趋势。亚太地区的患病率介于,4-24.5/100,000,之间，年发病率在,0.67-2/100,000,之间。目前，我国尚缺乏,AIH,流行病学的研究数据。,3,二、流行病学女性易患AIH，男女比例约为1：40。AIH呈,三、诊断,1.,临床表现,AIH,临床表现多样，大多数,AIH,患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。约,1,3,患者诊断时己存在肝硬化表现，少数患者咀食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状。少部分患者可伴发热症状。,10%20%,的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清转氨酶水平升高。,4,三、诊断1.临床表现4,1.,临床表现,约,25%,的,AIH,患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝功能衰竭。部分患者,AIH,病,情可呈波动性或间歇性发作，临床和生化异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视，因为这些患者的肝组织学仍表现为慢性炎症的持续活动，不及时处理可进展至肝纤维化。,5,1.临床表现约25%的AIH患者表现为急性发作，甚至可进展至,2.,实验室检查,1.,血清生化学,AIH,的典型血清生化异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清天门冬氨酸氨基转移酶,(AST),和丙氨酸氨基转移酶,(ALT),活性升高，而血清碱性磷酸酶,(ALP),和,r,谷氨酰转肽酶,(GGT),水平正常或轻微升高。应该注意的是，血清转氨酶水平并不能精确地反映肝内炎症情况。血清转氨酶水平正常或轻度异常不一定等同于肝内轻微或非活动性疾病，也不能完全排除,AIH,诊断。病情严重或急性发作时血清胆红素水平可显著升高。,6,2.实验室检查1.血清生化学6,2,免疫学检查,(1),血清免疫球蛋白,免疫球蛋白,G(IgG),和或,r,球蛋白升高是,AIH,特征性的血清免疫学改变之一。血清,IgG,水平可反映肝内炎症活动程度，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。因此，该项指标不仅有助于,AIH,的诊断，而且对于检测治疗应答具有重要的参考价值，在初诊和治疗随访过程中应常规检测。,7,2免疫学检查7,(2),自身抗体与分型,大多数,AH,患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体,但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。病程中抗体清度可发生波动,但自身抗体摘度并不能可靠地反映疾病的严重程度。,少数,AIH,患者,(,约,3%4%),呈抗,LKM-1,和,/,或抗,LC-1,阳性,可诊断为,2,型,AIH,。,此外,対于那些常规自身抗体明性却仍疑诊,AIH,的患者,建议检测其他自身抗体如非典型核周型抗中性粒细胞胞装抗体,(pANCA),和抗去睡液酸糖蛋白受体抗体,(AsGPR),等。,8,(2)自身抗体与分型8,(1),界面性肝炎,由于门管区炎症导致与门管区或纤维间隔相今,9,的肝细胞坏死,称为界面性肝炎,(hterf,acehepatitis),表現为界面处肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落,导致小叶界面呈,“,虫蛀,”,状改变，旧称碎屑样坏死。,3.,肝组织学检查,9,(1)界面性肝炎3.肝组织学检查9,(2),淋巴,-,浆细胞浸润,AIH,患者肝组织门管区及其周田浸相的我性,_,细胞主要为淋巴细胞和浆细胞。装细胞浸润是,AIH,另一特征性组,;,织学改变,主要见于门管区和界面处,有时也可出現在小叶内。,10,(2)淋巴-浆细胞浸润10,(3),肝细胞呈,“,政現花环,”,样改变,肝组胞呈,“,攻瑰花环,样改变是指由数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构,中心有时可见扩张的毛细胆管,形似致瑰花环,周围可见淋巴细胞包绕,一般见于界面炎周围。,11,(3)肝细胞呈“政現花环”样改变11,(4),穿入现象,(emperipolesis),穿入现象是指淋巴细胞进入肝细胞胞浆的组织学表现,多见于活动性界面炎区域。,12,(4)穿入现象(emperipolesis)12,(5),小叶中央坏死,研究显示,17.5%,的,AIH,意者在肝活检组织中可出现小叶中央,(,第三区,),坏死,可能是,AIH,急性发作的表现之一。它可以单独出现,也可伴随界面性肝炎和较重的门管区炎症。患者往往伴有高胆红素血症,及时的免疫抑制治疗缓解后小叶中央坏死可完全消失。,13,(5)小叶中央坏死13,3.,诊断标准,临床上如遇到不明原因肝功能异常和,/,或肝硬化的任何年龄、性别患者,均应考虑,AIH,的可能。国际自身免疫性肝炎小组,(IntemationalAutoimmune HepatitisGroup,IAIHG),于,1993,制定了,AIH,描述性诊断标准和诊断积分系统,并于,1999,年进行了更新。,1999,年更新的积分系统根据患者是否己接受捕皮质激素治疗分为抬疗前和治疗后评分。治疗前评分中临床特征占,7,分,实验室检査占,14,分,肝组织病理学占,5,分,确诊需评分,16,分,1015,分为可能诊断，低于,10,分可排除,AIH,诊断。,14,3.诊断标准临床上如遇到不明原因肝功能异常和/或肝硬化的任何,虽然综合诊断积分系统诊断,AIH,时具有良好的敏感性和特异性,但较复杂,难以在临床实践中全面推广。有鉴于此,2008,年,IAIHG,提出了,AIH,简化诊断积分系统。简化诊断积分系统分为自身抗体、血清,IgG,水平、肝组织学改变和排除病毒性肝炎等四个部分,每个组分最高计,2,分,共计,8,分。积分,6,分者为,可能,”,的,AIH,，积分,7,分者可确诊,AIH,。,15,虽然综合诊断积分系统诊断AIH 时具有良好的敏感性和特异性,4.,鉴别诊断,ANA,和,AsMA,等自身抗体缺乏疾病特异性,低滴度的自身抗体也可见于其他多种肝内外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、,wilson,病等肝病以及系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。因此,需进行仔细鉴别诊断。,16,4.鉴别诊断 ANA和 AsMA等自身抗体缺乏疾病,四、治疗,AIH,治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，提高患者的生存期和生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生化缓解即血清转氨酶,(ALT/AST),和,IgG,水平均恢复正常,17,四、治疗 AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解,1.,治疗指征,1.,中度以上炎症活动的,AIH,患者，急性,),甚至重症,(,伴出凝血异常,INR1.5),应及时启动免疫抑制治疗,以免出现急性肝功能衰竭。,2.,对于轻微炎症活动患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。,3.,从肝组织学角度判断,存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静脉周围炎等特点提示急性或重症,AIH,需及时启动免疫抑制治疗。,18,1.治疗指征1.中度以上炎症活动的 AIH患者，急性)甚至,2.,治疗方案,1.,泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗,AIH,患者一般优先推荐泼尼松,(,龙,),和硫唑嘌岭联合治疗方案,联合治疗可显著減少泼尼松,(,龙,),剂量及其副作用。,19,2.治疗方案1.泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗19,2.,泼尼松,(,龙,),单药治疗,泼尼松,(,龙,),单药治疗时初始剂量一般选择,40-60mg/d,并于,4,周内逐渐減量至,15-20 mg/d,。初始剂量可结合患者症状、血清转氨酶和,IgG,水平特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。,20,2.泼尼松(龙)单药治疗20,3.,其他替代药物,布地奈德,(Budesonide),是第二代糖皮质激素,其在肝脏的首过清除率较高,(,约,90%),6-0H-,布地奈德与糖度质激素受体的亲和性高,抗炎疗效相当于泼尼松,(,龙,),的,5,倍,而其代谢产物,(16-0H-,泼尼松龙,),无糖皮质激素活性。,21,3.其他替代药物21,4.,应答不完全的处理,应答不完全定义为,:,经,23,年抬疗后,临床表现、实验室指标,(,血清转氨酶、胆红素、,IgG,和,/,或,r-,球蛋白,),和肝组织学等改善但未完全恢复正常。免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑,AIH,诊断是否有误和患者对治疗的依从性如何。少数,AIH,患者确实显示对免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全,部分患者可能在激素减量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。,22,4.应答不完全的处理22,5.,疗程、停药指征和复发,免疫抑制治疗一般应维持,3,年以上,或获得生化缓解后至少,2,年以上。除完全生化应答外,停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动表现,因为即使轻度界面性肝炎的存在也预示停药后复发的可能。,23,5.疗程、停药指征和复发23,3.,药物副作用,1,糖皮质类固醇激素的副作用,长期使用糖皮成激素可出现明显副作用,其中除了常见的,“,Cushing,体征,”,以外,糖皮质激素还可加重骨质疏松导致管柱压缩性骨折和股骨头缺血性坏死等骨病,并与,2,型糖尿病、白内障、高血压病、感染,(,包括已有的结核发生恶化,),、精神疾病的发生有关。,24,3.药物副作用1 糖皮质类固醇激素的副作用24,2.,硫唑嘌呤的副作用,硫唑嘌呤最常见副作用是血细胞減少,可能与红细胞内硫基嘌呤甲基转移酶,(TPMT),活性低有关。因此,加用硫唑嘌呤的患者需严密监测血常规变化,特别是用药的前,3,月。如发生血白细胞的快速下降或,WBC,低于,3.5x10,9,/L,需紧急停用硫唑嘌呤。,25,2.硫唑嘌呤的副作用25,4.,肝移植术,AIH,患者如出现终末期肝病或急性肝功能衰竭等情況需考虑进行肝移植术。,20%,的,AIH,患者在肝移植后会再次发病,中位诊断时间为肝移植术后,26,个月。,26,4.肝移植术 AIH患者如出现终末期肝病或急性肝功,5.,、,AIH,特殊临床表型的处理,1.,急性起病和急性肝功能衰竭,急性起病的,AIH,包含两种形式,:,慢性疾病基础上的急性恶化和真正意义上的无慢性疾病表现的急性,AIH,。典型的,AIH,呈慢性病程,但高达,25%,的,AIH,患者可表现为急性起病,其中小部分可进展为自身免疫性急性肝衰竭。,27,5.、AIH特殊临床表型的处理1.急性起病和急性肝功能衰竭,来自日本的资料显示,早期足量静脉使用甘草酸制剂可缓解急性发作性,AIH,的进展。因此，甘草酸制剂可作为初始始疗在启动特异性治疗前安全有效地用于不明原因的急性肝炎。,28,来自日本的资料显示,早期足量静脉使用甘草酸制剂可,2.,胆汁淤积型,AIH,AIH,患者可出现肝内胆汁淤积表现,约,20%,的胆汁淤积型,(,血清胆红素,40,mol/L)AIH,患者对糖