甲基丙二酸血症诊断与治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甲基丙二酸血症,江门市中心医院 谭宝莹,甲基丙二酸血症江门市中心医院 谭宝莹,什么是甲基丙二酸血症（MMA)？,有机酸血症,常染色体隐性遗传病,甲基丙二酰辅酶,A,变位酶,(meIhylmalonylCoA mutasee,，,MCM),或其辅酶钴胺素,(VitB,12,),代谢缺陷所致。,什么是甲基丙二酸血症（MMA)？有机酸血症,病因,分解代谢,神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤,琥珀酰辅酶,A,琥珀酸,三羧酸循环,甲基丙二酰辅酶,A,MCM,VitB,12,(Ado-Cbl）,甲基丙二酸,、丙酸、甲基丙二酰肉碱、丙酸肉碱等,异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇、奇数链脂肪酸,病因分解代谢神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤琥珀酰辅酶A三,分型（酶缺陷的类型）,1.MCM,缺陷,无活性者为,mut0,型,有残余活性者为,mut-,型。,2.VitB12,代谢障碍,腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏,-cblA,钴胺素腺苷转移酶缺乏,-cblB,由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素（,AdoCbl,）和甲基钴胺素（,MeCbl,）合成缺陷,-,cblC,、,cblD,和,cblF,伴有,同型半胱氨酸血症,，是中国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。,以,cblC,型最常见,。,分型（酶缺陷的类型）1.MCM缺陷,阻断发生在,Cbl,代谢的早期阶段：,C,D,F,（,1,）,腺苷钴胺素（,Ado,-,Cbl,）和甲基钴胺素（,Me,-,Cbl,）合成缺陷,MMA+,同型半胱氨酸血症,VitB12,代谢障碍：,依据,VitB12,代谢阻断的反应不同，患儿可表现为,MMA,或同型半脱氨酸血症或两者同时发生。,（,2,）,（,3,）,（,1,）,阻断发生于较晚阶段或相应的酶蛋白合成障碍：,A,B,H,（,2,）,Ado,-,Cbl,缺陷,MMA.,E,G,（,3,）,Me,-,Cbl,缺陷,同型半胱氨酸血症,MMA,同型半胱氨酸血症,阻断发生在Cbl代谢的早期阶段：VitB12代谢障碍：依据,发病机制,尚未完全明确，部分研究指出与下列机制相关：,能量代谢不足：抑制线粒体呼吸链中复合体活性。,氧化应激：间接抑制,Na-K-ATP,酶的活性。,兴奋性中毒：谷氨酸受体过度的激活。,S,一腺昔甲硫氨酸活性降低：,cblC,cblD,cb1F,型。,发病机制尚未完全明确，部分研究指出与下列机制相关：,临床表现,临床表现各异，往往易于误诊！,最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。,临床表现临床表现各异，往往易于误诊！,临床表现,VitB12,有效型：,cblC,型,：,最常见,，主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经系统症状。早发型多于,1,岁内起病，迟发型多在,4,岁以后出现症状，可合并多系统损害。,cblD,型,:,患儿发病较晚，无血液系统异常表现。,cblF,型：,患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。,临床表现VitB12有效型：,临床表现,VitB,12,无效型：,新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。,出生时可正常，但迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。,mu,t,0,型患儿比其他类型出现症状更早，,80,出生第,1,周发病。,其它：有报道无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者。尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后以及临床表现型还有待进一步研究。,临床表现VitB12无效型：,分型（临床分型）,维生素,B12,负荷试验,：,连续,3d,肌内注射,VitB12,：,1mg/d,，若症状好转，生化异常改善，为有效型。,VitB,12,有效型：,cblC,、,cblD,、,cblF,为,VitB12,有效型，,cblA,、,cblB,型部分有效。,VitB,12,无效型：,多由于变位酶缺陷引起。,分型（临床分型）维生素B12负荷试验：连续3d肌内注射Vit,并发症,MMA,并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素,B12,的反应性有关。,muto,与,cblB,型较,mut-,与,cblA,并发症更为常见。,并发症MMA并发症与患病类型、发病年龄以及对维生素B12的反,并发症,神经系统损害，尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症等吲。,智力落后，有报道约,50,muto,型患儿，,25,的,cblA,和,cblB,型患儿的,IQ80,。,生长发育障碍，大多数患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患儿和,mut,一患儿，可见小头畸形。,肝肾损害，部分患儿出现肝脏肿大及肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾衰等,”,。,mu,t,o,和,cblB,型多见慢性肾衰，其次是,cblA,，,mut-,较少见。,并发症神经系统损害，尤其是脑损伤，大多位于双侧苍白球，可表,并发症,血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。,免疫功能低下，少数患儿易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑，少数合并口炎、舌炎、肠病性肢皮炎等。,其他，患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害、急慢性胰腺炎以及骨质疏松。,并发症血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少,辅助检查,一般检查：代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。,辅助检查一般检查：代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白,辅助检查,特殊检查,:,通过气相色谱质谱,(GC-MS),检测尿、血、脑脊液中,有机酸,和串联质谱,(MS,MS),检测,血丙酰肉碱,(pmpinoylcanIitine,，,C3),是,确诊,本症的首选方法。,单纯甲基丙二酸血症：尿甲基丙二酸浓度为,270,13 000mmol,(molcr)【,正常儿童,2 mmol,(molcr)】,；血中甲基丙二酸浓度为,220,2900 mmol,L(,正常,600umol,L),，则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物；,为稳定病情可用左旋肉碱,100,300mg,(kgd),，静滴或口服，,VitB12 1mg,d,，肌注，连续,3,6d,。,治疗-急性期 补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄人，供,治疗-长期治疗,饮食治疗,维生素,B,12,无效型：,以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在,0.81.2g,(kgd),，蛋白质总摄人量婴幼儿期应保证在,2,5,3,og,(kgd),，儿童,30,40,g,d,，成人,5065g,d,，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。,维生素,B,12,有效型：,蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿。,大多数患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍，在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏。,治疗-长期治疗 饮食治疗,治疗-长期治疗,VitB12,：,用于,Vit12,有效型的长期维持治疗，肌内注射,1mg,，每周,1,一,2,次，部分患儿可口服甲基钻胺素,500,一,1000ug,d,。肌注较口服更有效。,左旋肉碱：,促进甲幕丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对人然蛋白的耐受性，常用剂量为,50,100mg,(kgd),，急性期可增至,300 mg,(kgd),，口服或静脉滴注。,甜菜碱：,用于合并同型半胱氨酸血症患儿，,500,1000mg,d,，,f_1,服。,叶酸：,用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，,1O,30mg,d,，口服。,VitB6,：,1230mg/d,，口服。,治疗-长期治疗 VitB12：用于Vit12有效型的长,治疗-长期治疗,氨基甲酰谷氨酸,50,100mg,(kgd),以及苯甲酸钠,150250m,/,(kgd),治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。,甲硝唑,1O,20mg/(kgd),或新霉素,50mg/(kgd),，可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。,应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。,肝、肾移植治疗：对于,VitB12,无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。肾移植可纠正肾衰在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝一肾联合移植能优于单独肝移植，但其长期预后及移植存活率仍不确定。,治疗-长期治疗 氨基甲酰谷氨酸50100mg(kg,预后,取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。,维生素,B12,有效型预后较好，其中,cblA,型预后最好，,70,健康生存；,维生素,B12,无效型预后不佳，,muto,型预后最差，,60,死亡，,40,发育显著迟缓。,新生儿发作型患儿死亡率达,80,，迟发型患儿临床进程较稳定且程度较轻。,神经功能损害的轻重与高氨血症、代谢性酸中毒等持续时间的长短有关。,预后取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。,研究进展,近年来，甲基丙二酸血症的诊断越来越早，甲基丙二酸血症患儿预后明显改善，死亡率有所下降。,muto,型患儿一年生存率由,70,年代的,65,随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，上升到,90,年代的,90,，五年生存率也由,33,上升到,80,。患儿死亡年龄平均为,2,岁,(5d,15,岁,),，总死亡率为,36,。,鉴于甲基丙二酸血症患儿临床表现各异，且分型诊断较为复杂。故其具体发病机制以及临床诊治方法有待进一步深入研究。,研究进展近年来，甲基丙二酸血症的诊断越来越早，甲基丙二酸血症,病例分享,患儿陈昊宇，男，7岁5月，因“精神差5天”入院。,临床表现：精神差，发热、咳嗽，气促，精神运动发育落后。抗感染治疗效果欠佳。,辅助检查：高血糖，三系减少，高氨血症，,头颅MR示双侧大脑半球改变，脑电图异常（烦躁时呈,优势频率。,遗传代谢病疾病筛查：甲基丙二酸血症。,血同型半胱氨酸：15.82umol/l（正常）。,治疗：维生素B12、左卡尼丁、维生素等对症支持治疗，好转出院。,病例分享患儿陈昊宇，男，7岁5月，因“精神差5天”入院。,小结,甲基丙二酸血症只是众多遗传代谢性疾病的其中一种。遗传代谢性疾病往往表现呈多样性，容易误诊为其它疾病。部分遗传代谢性疾病，如甲基丙二酸血症一些亚型，是可以通过药物及饮食控制的，及早发现、及早治疗对患儿提高生存几率和减少并发症起决定性作用。,临床上遇到以下情况，按常规治疗效果不佳，或不能用原有疾病完全解释者，建议行遗传代谢性疾病筛查。,小结甲基丙二酸血症只是众多遗传代谢性疾病的其中一种。遗传代谢,THANK YOU!,THANK YOU!,