药物制剂的设计

单击此处编辑母版标题样式,VP Tanninen,Preformulation course,30.1.2002,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,VP Tanninen,Preformulation course,30.1.2002,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,第十二章 药物制剂的设计,药剂教研室 李瑾,第一节 制剂设计的基础,第二节 处方前研究,第三节 药物制剂的处方工艺优化设计,主要内容,药物制剂的设计流程,临床用药的需要,药物的理化性质,给药途径,药物剂型,合适的辅料,制备工艺,最佳处方,工艺条件,确定包装,制剂产品,适合生产,临床应用,处方前工作,安全性,safety,有效性,effectiveness,稳定性,stability,可控性,controllability,顺应性,compliance,4,第一节 制剂设计的基础,一、制剂设计的基本原则,5,制剂设计的出发点,/,首要考虑问题,理想制剂设计,：,提高药物治疗的安全性，降低毒副作用,与药物结构有关,与药物制剂有关,举例：,氨茶碱栓剂,/,缓控释片,平稳血药浓度，保证治疗效果，可提高安全性。,1.,安全性,举例：,紫杉醇注射剂,cremophor,增溶，但增溶剂有较大的刺激性，如果制备成脂质体注射，可避免刺激。,6,咪唑斯汀,普通片（嗜睡症状）缓释片（症状减轻）,两性霉素,B,深部真菌感染，严重肝肾毒性,1.,安全性,脂质体、纳米粒,7,影响药物有效性的因素：,药物结构、,给药途径、剂型,、晶型、剂量,急救,预防,举例：,硝酸甘油（心绞痛）制剂：,舌下片：,2-5min,；,10-30min,透皮贴剂：,30-60min,；,24h,制剂的设计应能够增强治疗的有效性,2.,有效性,制剂设计的核心与基础,8,稳定性是制剂有效性和安全性的,前提和保障,。,通过调节处方、优化制备工艺或改变包装等解决。,3.,稳定性,举例：,化学稳定性：,易水解,/,氧化药物,物理稳定性：,混悬剂、乳剂等,生物学稳定性：,防腐剂,9,药品的,质量,是其,有效性和安全性的重要保证,，因此制剂设计必须做到,质量可控,。,可控性体现在制剂质量的,可预知性,与,重现性,。,如何做到质量可控？,4.,可控性,质量可控,10,顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度。,顺应性的范畴包括制剂的,给药方法、使用频率,；,外观、大小、形状、色泽、嗅味,等多方面。,5.,顺应性,举例：,儿童用药多制备成糖浆剂等；片剂多为咀嚼片；无针注射系统,11,第一节 制剂设计的基础,二、给药途径及剂型的确定,临床用药的需要,药物的理化性质,给药途径,药物剂型,合适的辅料,制备工艺,最佳处方,工艺条件,确定包装,制剂产品,适合生产,临床应用,处方前工作,给药途径和剂型的确定,13,第四节 给药途径和剂型的确定,（一）临床治疗的需要,口服给药,：,最易于被患者接受，更适合慢性疾病患者。,注射给药,：,起效快、但顺应性差,皮肤或粘膜腔道部位给药,：,起到局部或全身治疗作用 鼻、耳、口腔、直肠、阴道,眼用制剂：,眼部给药,呼吸道给药制剂：,吸入给药,靶向给药：,肿瘤,14,第四节 给药途径和剂型的确定,（一）临床治疗的需要,给药途径,患者可自行用药，全身作用？,药物恶心呕吐？,患者不能自主吞咽、神志不清？,急救、药物迅速起效？,慢性病患者？,15,口服给药,最安全、最自然、最方便，但易受胃肠道生理因素的影响,要求：,在胃肠道内吸收良好；避免胃肠道刺激；克服首过代谢；具有适宜的口感、气味、大小；适合特殊用药人群,剂型：,片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、浸膏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂等,16,缓释、控释片或胶囊：,减少服药次数，降低药物毒副作用,口含片、舌下片、咀嚼片、口崩片,例如：硝酸甘油舌下片、维生素咀嚼片、氯雷他定口崩片,17,适合注射给药：,口服药效差、在胃肠道易被破坏、急救药物、不能口服给药的病人、麻醉药物等,给药途径：,皮下、皮内、肌内、血管内注射、关节腔注射等,注射剂型：,溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、无菌粉末等,注射给药,18,皮肤给药制剂,发挥全身作用,（可乐定、硝酸甘油贴剂,）,发挥局部作用,（软膏、外用洗剂、气雾剂,）,皮肤或粘膜部位给药,19,20,眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠等粘膜部位,硝酸甘油舌下片全身给药，口腔粘附片,眼用制剂、粘膜腔道用制剂,21,洗鼻剂、滴鼻剂、滴眼剂、直肠栓等局部给药,22,哮喘、支气管或肺部疾病、麻醉,剂型：,吸入剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉雾剂,呼吸道给药制剂,23,第四节 给药途径和剂型的确定,（一）临床治疗的需要,（二）药物的理化性质,（三）药物的生物学性质,临床用药的需要,药物的理化性质,给药途径,药物剂型,合适的辅料,制备工艺,最佳处方,工艺条件,确定包装,制剂产品,适合生产,临床应用,处方前工作,第二节 处方前工作,通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报,25,一、药物理化性质的测定,pKa,溶解度,熔点,分配系数,多晶型,表面特性,吸湿性,主要内容：,26,(,一,),溶解度,(,Solubility,),1,、测定溶解度的意义,Kaplan,于,1972,年提出，在,pH17,范围内,(37),，药物在水中的溶解度和吸收的关系：,当,1%(10mg/ml),时，吸收不会受限；,在,110 mg/ml,时，可能出现吸收问题；,当,1mg/ml,时,，需考虑采用适当手段增加溶出，以促进吸收,27,2.,提高药物溶解度和溶出速度的方法,减小粒径,：研磨、机械,/,气流粉碎、微粉化,成盐,/,酯,：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐,固体分散体,：药物高度分散于可溶性载体,包合技术,：使用环糊精,潜溶,：采用复合溶剂,助溶,：添加小分子物质,增溶,：采用表面活性剂,28,(,二,),多晶型,(polymorphism),药物常存在有一种以上的晶型，称为,多晶型,。,（药物的化学成分相同，晶型结构不同）,药物的不同晶型引起理化性质,（,熔点、溶解度、溶出速度、密度,、稳定性,等）差异，进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异。,控制药物的,晶型一致性,对保证原料药乃至制剂的质量起到相当重要的作用,29,晶型的基本分类,稳定型,(stable form),：,多晶型中最稳定的一种晶型。,亚稳定型,(,metastable,form),：,除去稳定型的其它晶型。,无定形,(amorphous particles),：,无结晶型的状态。,30,晶型的基本分类,晶型基本分类,：稳定型、亚稳定型和无定形,能态：从低高；稳定性：高低,溶解度：从低高；吸收性：从低高,晶型的转变：能量最低原理：高能态低能态物质；,不稳定的晶型最终会转化成稳定型,31,高能态，溶解度大,无味氯霉素多晶型转换示意图,33,在制剂过程中的多晶型现象,溶剂的应用,溶解和混悬,研磨和粉碎,制粒,干燥（喷雾干燥、冷冻干燥）,固体分散技术,球形结聚,这些制剂操作过程中可能引起晶型转变,34,药物必须处于溶解状态才能被吸收,药物溶解后主要以,解离型,和,非解离型,存在。,解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而,非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜,。,(,三,),解离常数,(,pKa,),1,、测定,pKa,的意义,35,解离程度主要取决于含药介质的,pH,值。可大致认为，,pH,每改变,1,个单位，药物溶解度将有,10,倍的改变。,处方设计时，将介质调整到一定的,pH,，使药物达到一定的离子化水平。,(,三,),解离常数,(,pKa,),1,、测定,pKa,的意义,36,(,四,),分配系数,（,Partition Coefficient,）,药物产生药效首先要求,药物分子通过生物膜,。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障与药物的,亲脂性,有关。,1.,定义,油水分配系数,(P),是分子,亲脂性,的量度，代表药物在油相与水相中的分配比例。,P=C,oil,/,C,water,37,使用,正辛醇,/,水,、,氯仿,/,水,系统测定,测定方法：,用,V,2,ml,有机溶剂提取,V,1,ml,的药物饱和水溶液，测得平衡时,V,2,的浓度为,C,2,，水相中剩余的药量,M=C,1,V,1,-C,2,V,2,P=C,2,V,2,/M,2.,分配系数测定,注意：测定方法或溶剂不同，,P,值差别很大,38,（七）吸湿性,（,hygroscopicity,),1.,定义,吸湿性,是指药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，是每一化学结构或每一结构系列物质的内在性质。,吸湿程度,取决于周围空气中的,相对湿度,。空气相对湿度越大，物料越容易吸潮。,39,2,、特性,不同辅料具有不同程度的吸湿性,常用稀释剂中，如淀粉吸湿性较强，微晶纤维素（,MCC,）稍有吸湿性，磷酸氢钙、乳糖等不吸湿；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂,HPMC,、,PVP,都具有一定的吸湿性。,对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关,巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很小，吸湿性也很小或不吸湿，但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多，其吸湿性也增大很多。,药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致,苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差很大，分别为,0.6mgml,-1,和,1000mgml,-1,但都不吸湿。,40,绝大多数,吸湿性药物,，,在,RH30%-45%,（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，,因此，药物最好置于,RH50%,以下,的条件。,泡腾制剂,对水分特别敏感，,RH,应在低于,40%,的条件下制备和贮存。,对于,胶囊剂,，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的,相对吸湿性决定了水分转移方向,。,3,、应用,临界相对湿度,（,CRH,）,吸湿量急剧,上升时的相对湿度,42,二、药物稳定性和辅料配伍研究,43,三、生物药剂学与药物动力学研究,44,固体制剂：,不同剂型的体内过程,吸收主要受,溶出过程,及,跨膜转运,过程的限制,可采用不同的制剂技术促进药物的崩解、溶出、吸收,45,液体制剂：,不存在崩解、分散（溶出）过程，吸收较快。混悬剂与乳剂虽存在药物的溶出过程，但降低其粒径可促进吸收。改变液体制剂粘度，可改变药物的吸收。,不同剂型的体内过程,46,皮肤、粘膜给药与吸收,一般选用油,/,水分配系数大即,脂溶性大和分子量小,药物便于药物的跨（细胞）膜转运和扩散。,同时可考虑加入,吸收促进剂,或,采用离子导入,的方法来促进药物的吸收。,不同剂型的体内过程,生物药剂学,-,小肠吸收动力学,48,(1),生物利用度（,AUC,）,是指制剂中药物吸收的速度和程度,(2),体内药动学主要参数：,吸收速度常数,(k,a,),达峰时间,(,T,max,),峰浓,(,C,max,),血药浓度,-,时间曲线下面积,(AUC),消除速度常数,(,k,e,),、半衰期,t,1/2,(3),目的：,针对药物本身体内分布、消除特性，结合理化性质，设计合适的给药途径和剂型,C,max,T,max,AUC,血药浓度,时间,药物动力学,49,为下列药物选择合理的剂型,A.,口服制剂,B.,注射剂,C.,缓释制剂,D.,液体制剂,E.,透皮制剂,F.,吸入剂,需要长期用药的小剂量预防性药物,每天需要服用多次的药物,用于抢救过敏性休克的药物,用于治疗呼吸系统疾病的药物,容易水解的药物不宜制成,对胃肠道有刺激作用的药物不宜制成,F,D,A,B,C,E,