干细胞与中枢神经系统发育

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,干细胞与中枢神经系统的发生,Zhou Lihua,M.D,Ph.D,Department of Anatomy,School of Medicine,SYSU.,一、中枢神经系统发生,种系发生,网状神经系统：最简单的神经网(nerve nets)。在这种神经网中没有发现传导的方向性。,链状神经系统：每个神经节既管本体节的反射机能，也与邻近几节的反射活动有关。一系列的神经节通过神经纤维联系在一起形成神经索。动物体前部的几个神经节趋向于融合在一起形成“脑。这些融合在一起的神经节的结构更加复杂，而且对其它神经节有不同程度的控制作用。脑对中枢神经系统后部的优势，局部原因是由于身体前部大量的感受器将感觉输入送至脑内，此外还由于脑内调节中枢的开展。,管状神经系统：脊椎动物的中枢神经系统是由外胚层内陷形成的神经管开展而成的。,水螅,水母,管状神经系统,胎龄（天）,顶臀长（mm）,发育状况,18,1.5,神经沟与神经板,21,3.0,眼泡,26,3.0,前神经孔关闭,27,3.3,后神经孔关闭，前角细胞出现,31,4.3,前、后神经根,35,5.0,五个脑泡,42,13.0,小脑原基,56,25.0,大脑皮质与脑膜分化,150,225,原始脑裂（沟）出现,180,230,次级脑沟出现，脑内最早髓鞘形成,180,脑进一步髓鞘形成与发育,管状神经系统脑化,三个原始脑泡的发育,前脑泡,端脑泡,大脑,间脑泡,间脑,中脑泡,中脑,菱脑泡,后脑泡,脑桥,小脑,末脑泡,延髓,五脑泡期,管状神经系统脑化,Prosencephalon-olfactory organs,Mesencephalon-optic organs,Rhombencephalon-vestibuloacoustic organs,神经管的组织分化,1 神经上皮,神经上皮是假复层柱状，细胞处于细胞周期的不同时期，核的位置在内外界膜间往返移动；分裂后的子细胞在进入有丝分裂周期，而失去与管腔基底的连接；不能进入分裂周期的子细胞那么迁移进入套层。各种类型的神经元和神经胶质细胞在套层发生分化。,2 神经元与神经胶质细胞的起源,胚胎早期的室管膜上皮多潜能干细胞。神经元发生的时空循序受神经元类型、脑区、神经上皮生发区增殖的空间和时间梯度以及形成突触时间的影响。,神经管的组织发生,假复层柱状上皮,三层细胞,室管膜层，脑室下层，中间层套层，缘层,神经元的突起,年幼神经元,胶质细胞突起,其他部位的轴突末梢,室管膜上皮,神经元,胶质细胞,神经元的分化,无极成神经细胞双极成神经细胞单极成神经细胞多极成神经细胞,神经胶质的分化,神经胶质的发生,外胚层的神经管星形胶质细胞,外胚层的神经嵴少突胶质细胞,中胚层或者外胚层的神经嵴小胶质细胞,室管膜的发育,分化为柱状的单层上皮,脑膜的发育,来源于间充质，内层含有神经嵴的神经细胞分化为软膜和蛛网膜，外层发育为硬膜,神经嵴的衍化,沿背外侧迁移的神经嵴细胞皮肤的色素细胞,沿腹侧路经迁移的躯干部神经嵴细胞脊髓的感觉神经元、植物性感觉神经节、外周神经系统的所有神经胶质细胞、肾上腺髓质细胞,大脑皮质的发育 小脑皮质的发育,管状神经系统皮质化,管状神经系统皮质化,In mammals several major developments occur.The dorsal grey matter areas of the cerebral hemispheres expand and move away from the central cavity,to form a superficial,three-layered cortex.The olfactory area is now termed the,paleocort,ex,and the emotional area,the,archicortex,.,管状神经系统皮质化,The,paleocortex,becomes associated with,archicortex,which receives the processed olfactory information,and produces approach/avoidance responses:revulsion/fear or attraction/like.This area also is linked to learning and memory based upon these emotional responses.,In mammals a new,6-cell-layered,processing area develops,between the archi-and paleo-cortices.This,neocortex,attracts sensory input from all sensory systems(visual,auditory,somatic sensory).,间脑的发育,来自翼板和顶板,顶板前部发育为脉络膜，后部发育为松果体,翼板出现上下丘脑沟，将间脑分为上丘脑、丘脑和下丘脑，以及丘脑和下丘脑间的底丘脑。,下丘脑底壁向下延伸发育为垂体后叶，与来自咽膜外胚层的憩室发育成的垂体前叶构成垂体,神经发育的6个根本过程,神经诱导,神经发生,神经迁移,神经细胞的分化,突起生长,突触形成,二、神经系统发育的模式,神经发育的3个根本特点,中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上皮,发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因与环境因素相互作用,在发育过程中，细胞的相互作用起着关键作用，或诱导或抑制，两者相辅相成，维持胚胎的正常发育。,三、神经诱导和分化决定,细胞决定的稳定性与遗传性,诱导者和反响组织相互作用形成神经板 神经管的头-尾极性A-P 神经管的背腹极性 (D-V),神经板和神经管发育的极性和模式,诱导组织者脊索和脊索前板发出的信号：垂直信号Noggin,Chordin,Follistatin,Cerberus 和水平信号FGF，Wnt，RA 等，诱导背侧外胚层神经板A-P定型；Slug and Sonic Hedgehog(Shh)调控神经板D-V定型。反响者外胚层内存在对神经发生起负调控作用的抑制性信号 bone morphogenic protein-4(BMP-4).,神经上皮形成中的有关信号,内部因素与预模式化,神经板不同部位不同基因的表达不同是由于神经板对脊索前板和脊索的诱导信号有不同的反响能力，结果产生不同的A-P分化.,神经诱导因子,Noggin 和chordin是前脑发育所必需，在预定外胚层神经化中起主要作用。,Follistatin,是垂体FSH的分泌抑制剂，它通过直接结合活化素并抑制后者而起作用。,Cerberus是前脑神经组织的强烈诱导因子，诱导中枢神经系统最前端的结构。,上述4个因子均为BMP拮抗剂他们只诱导前端神经组织。,其他诱导因子Wnt,FGF,HGF,Notch,Dorsalin,Hedgehog等这些因子共同作用诱导神经组织发生。,细胞黏附分子与神经发育,神经系统的正常发育依赖于细胞与局部环境间的相互作用，这些相互作用 中细胞黏附分子的介导。,神经轴突的形成机制,化学吸引导向分子：存在于靶组织或靶细胞,生长锥的整合素(integrin),与细胞外基质的层粘蛋白相互作用,钙粘着蛋白(cadherin),能促进神经突起生长,网蛋白(Netrin),在引导神经元轴突生长中的双重作用,化学排斥分子：存在于神经元生长锥行进的道路上和靶组织或靶细胞附近的组织结构中,导向蛋白(semaphorin),通过提供排斥信号引导轴突生长,是与神经系统的格局化密切相关的一类重要的转录调节因子。仅有少局部在后脑表达，其余大局部在脊髓表达。与神经元的成熟步骤一致。运动神经元-连合神经元-背部感觉神经元,在建立并保持不同神经节的位置特征及其内发育的不同类型神经元的位置特征方面起决定性作用。,同源盒基因家族与神经系统的发育,Hox同源基因盒,PAX配对同源盒基因,发育早期在神经管背部表达，随后在神经嵴、脊髓背部,在大脑的空间限制性表达强烈，提示他们可能参与大脑区域的格局化，尤其是特化纵向和横向的限制性结构域。对于维持神经系统的位置特征是必需的。,PAX配对同源盒基因,缺失后导致：色素沉着异常、背根神经节减少或缺乏、施万细胞减少；脑膜或脊膜突出、脊柱裂或颅裂,LIM同源盒基因,绝大多数在特定的神经元亚群表达，提示LIM家族可能参与有关神经元细胞的生命过程,POU同源盒基因,转录调节因子Oct-1,2,4不仅激活转录，而且刺激DNA复制,在发育和成熟脑的特定神经元表达,涉及神经元的增殖和细胞的命运,胚胎发育晚期的功能相互作用,此时大局部细胞已经定位在最后位置,新的轴突和树突分支、突触及神经胶质还在增加,建立内分泌周期行为和形态性别差异的关键时期,细胞凋亡和程序性死亡,发育中神经元的程序性死亡的作用是调控神经元的数目，从而使相关两个神经元群落的联系精确适配。,发育中神经元的凋亡与靶器官的神经营养支配密切相关。,神经系统发育过程中的性分化,遗传性别：由性染色体决定,性腺性别：由性激素决定,脑的性别差异：,下丘脑视前区,弓状核,隔区,杏仁核,中脑被盖,认知功能不对称,SDN-POA 视前区性双形核,神经干细胞,干细胞的定义,Totipotent：,the fertilized egg to generate all the cells and tissues that make up an embryo and that support its development in utero.,Pluripotent：,give rise to cells derived from all three embryonic layers.,Unipotent:,in adult organisms capable of differentiating along only one lineage.,神经干细胞的来源,Embryonic stem cell(,ES)胚胎干细胞,derived from the inner cell mass of the blastocyst pre-implantation.,self-replicate,Pluripotent,优势：,细胞本身没有区域特异性因而能根据移植位点的特异性进行整合,操控胚胎干细胞的培养条件获得脑区特异性表型的细胞,多能胚胎干细胞,神经元局限性前体细胞,其他干细胞,组织特异性干细胞,神经干细胞,NSC,胶质局限性前体细胞,多能神经干细胞前体细胞,神经干细胞的来源,Adult CNS stem cell,self-renewal for the lifetime and become specialized to yield all of the specialized cell types of the tissue from which it originated.,One group occupies the ventricular zone and the subventricular zone.,A second group described in mice but not in humans,occurs in a streak of tissue that connects the lateral ventricle and the olfactory bulb。,A third group in the hippocampus.,神经系统中多能细胞的不同类型,分类,特征,胚胎干细胞,存在于包括小脑、中脑、后脑整个嘴尾侧神经轴的脑室区，FGF依赖性，nestin阳性,成体干细胞,存在于脑室下区、脊髓皮层，EGF依赖性，nestin阳性,视网膜干细胞,nest