EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗

書式設定,書式設定,第,2,第,3,第,4,第,5,*,EGFR,基因突变状态指导下,的,NSCLC,治疗,尽管最初雄心勃勃，,但吉非替尼在,III,期研究中没能显示获益,ISEL,Lancet 366,2005,需要合理选择患者的策略,.,V1532,J Clin Oncol 26,2008,对于未经选择的,NSCLC,人群,由于,ISEL,的阴性结果，在西方国家中吉非替尼未得到推荐作为二线治疗,即使在日本观察到不少吉非替尼治疗的良好缓解者，但未显示与多西他赛的非劣效性,Takano,J Clin Oncol 26,2008,对于不同的,EGFR,突变状态，,EGFR-TKI,的疗效存在着巨大差异,EGFR,突变引发了一次重大变革,EGFR,突变阴性,EGFR,突变阳性,吉非替尼获得批准后，日本每年有超过,10000,例患者获得了更长的生存期,最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群,Mok,NEJM 2009,IPASS,(IRESSA Pan Asia Study,：易瑞沙泛亚洲研究,）,吉非替尼治疗,EGFR,突变阴性,患者是无效的,IPASS,揭示,EGFR,突变是最好的标记物,吉非替尼应该只用于,EGFR,突变的,NSCLC,患者,EGFR,突变,NSCLC,的,III,期研究也获得成功,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,ORR,74%,31%,中位,PFS,10.8 m,5.4 m,HR(95%CI),0.30,(0.22-0.41),P,值,*,3,度,),更少见,(41%vs 72%).,考虑到大量获益，,EGFR,突变的,NSCLC,强烈推荐一线吉非替尼。,晚期,NSCLC(,非肿瘤急诊,),应首先检测,EGFR,突变,突变阳性,突变阴性,突变未知,应选择吉非替尼,或化疗,PS 0-2,应当考虑,吉非替尼,PS 3-4,不推荐吉非替尼,部分患者可考虑吉非替尼,然而，,强烈推荐进行突变检测,根据目前的日本指南,2011,NCCN,指南推荐所有,NSCLC,患者进行检测,中国版,NCCN,指南与美国版,NCCN,指南的区别：,除了腺癌、大细胞癌和未分类的,NSCLC,患者，中国版,NCCN,指南要求鳞癌也要进行,EGFR,突变检测,EGFR-TKI,的,风险,-,获益平衡,相当重要！,Mitsudomi,Cancer Sci,2007,为了改善平衡，必须进行,EGFR,突变检测,Poor PS,由一些公司检测，周期为,1-2,周,几乎,100%,的样本能得到,“,敏感,”,突变,(,外显子,19,缺失，,G719S/C/A,，,L858R),与,“,耐药,”,突变,(T790M),的结果,国家健康保险承担检测费用,(200,美元,/1,次,),(,患者只负担费用的,0-30%,).,在日本，,EGFR,突变检测已被公认为是常规实践,Data source:,AZ,Japan internal survey,2007,2011,所有,NSCLC,中，,EGFR,检测的比例,通常，我们选择什么方法并没有关系,理想状态下，,EGFR,突变检测最好选择细胞学样本,Goto,ESMO2010,#382,Satouchi,ESMO2010,#385,突变检测的验证研究,细胞学样本,每种方法都,达到,100%,成功率！,不同方法间观察到很小的差异,组织学样本,能避免假阴性结果的理想,EGFR,检测步骤,诊断性样本,(,如支气管冲洗，,胸腔积液，痰液等,),细胞学阴性,再次检查,分为两种样本,细胞学诊断,EGFR,检测,(,保留几天直至,完成细胞学诊断,),细胞学阳性,（,NSCLC,）,样本送至实验室,因样本质量差而,无法评估,(1%),“,EGFR,未知,”,患者使用标准化疗,(,强烈推荐再次进行,EGFR,检测,),EGFR,突变阴性,EGFR,突变阳性,已诊断的样本,(,如手术标本、活检标本等,),标准化疗,吉非替尼,EGFR,突变检测,标本质量,检测方法,便捷性,费用,肿瘤组织,目前最可靠的标本,-,外科手术标本,-,小活检标本,其它样本：,外周血（血浆、血清、循环肿瘤细胞）,细胞学（胸水、痰液细胞学）,支气管刷检物,仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用,用于,EGFR,突变检测的标本,对检测方法有,相应,要求,，组织标本及,DNA,质控尤其重要,冰冻新鲜组织,固定包埋组织,-,外科手术标本,完整，量多,广泛,-,小活检标本,完整，量少,受限,-,外科手术标本,片段化，量多,受限,-,小活检标本,片段化，量少,极度受限,DNA,质与量,适用方法,标本因素,对,EGFR,突变检测的影响,-,组织标本种类,-,Nature Review 2007,7:169,NSCLC,中,EGFR,酪氨酸激酶区突变,种类,标本采集及病理评估,DNA,抽提及质控,检测报告,EGFR,突变检测,ARMS,测序法,其它方法,EGFR,突变检测流程,正常细胞混杂,遗传异质性,对检测方法敏感,度,有较高要求,标本因素,对,EGFR,突变检测的影响,-,肿瘤组织特点,-,ME-PCR/Sequencing,O,=Transfer product/add reagent/open tube,PCR:Real-timeDetection,PCR,Clean-up,Sequencing,Rxn,Capillary,Sequencing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing,Rxn,Capillary,Sequencing,PCR,Hetero-duplex,Capillary,Electro-,phoresis,ARMS,&PNA-LNA clamp,PCR/Sequencing,Nested PCR/Sequencing,PCR/HRMA/dHPLC,PCR/RFLP,PCR,RFLP,Electro-,phoresis,Sizing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing,Rxn,Capillary,Sequencing,RFLP,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,TaqMan,Clean-up,O,Clean-up,O,Clean-up,O,O,O,O,PCR,SURVEYOR,cleavage,dHPLC,Sizing,O,Confirmation,by sequencing,PCR/SURVEYOR,PCR,Clean-up,Pyro-,sequencing,Rxn,Pyro Sequencing,O,O,1,2,3,4,5,6,Steps,7,突变检测的各种方法：流程与敏感度,Confirmation by sequencing,O,Confirmation by sequencing,O,O,O,1%,10%,3-10%,10%,3-12%,2030%,2030%,FFPE,组织,-,手术标本,小活检标本,选择合适的方法,-ARMS,法是目前较敏感快速方法，且容易开展,-,测序是传统方法，但敏感度有限，过程复杂，不易普及,非肿瘤组织标本的有效利用,-,在无肿瘤组织情况下，外周血,cfDNA,、胸水及细针穿刺等细胞学标本均可用于检测,EGFR,突变，但其敏感度与特异性尚需进一步探索,-,必须选择足够敏感的方法,小结：如何成功开展,EGFR,突变检测,