2型糖尿病的药物治疗-梁干雄

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2型糖尿病的合理用药,中山市人民医院内分泌科,梁干雄,2023.03,胰岛素分泌减少,胰岛素作用异常,肝糖输出增加,2,型糖尿病发病机制,+,外周组织对葡,萄糖利用特殊,Insulin,Glucose,Normal,IGT/diabetes,Time,Adapted from Grodsky GM.Diabetes 1989;38:6738,胰岛素的两相分泌,50,0,15,30,45,60,90,120,150,180 min,100,150,200,250,口服,100g,葡萄糖,时间,血浆胰岛素浓度,u/ml,2,型糖尿病肥胖者,正常人,1,型糖尿病,非糖尿病肥胖者,放射免疫法测定,近期目标,远期目标,把握糖尿病，防止消逝急性代谢并发症,预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量,糖尿病把握目标,主要降糖药物,磺脲类,第一代:氯磺丙脲；甲苯磺丁脲,其次代:优降糖,达美康,美吡达,糖适平,第三代 亚莫利,达美康缓释片，格列吡嗪控释片,列奈类氯茴苯酸类,列奈类：瑞格列奈,氯茴苯酸类：那格列奈,双胍类,二甲双胍,噻唑烷二酮类,罗格列酮,吡格列酮,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖；伏格列波糖,胰岛素,常规短效：诺和灵、优泌灵,中长效类似物,超短效：诺和锐、优泌乐,长效：来得时、诺和平,肠促胰岛素类,Mimetic:ExenatideByetta,Analog:Liraglutide(PHASE III),(DPP二肽基肽酶)-IV 抑制剂:,Sitagliptin;Vildagliptin,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,Insulin,Amylin,Incretins,GLP-1,GIP,DPP iv,GIP：葡萄糖依靠促胰岛素样多肽,GLP-1：胰升糖素样肽-1,糖异生,糖输出,糖吸取,组织利用,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,伏格列波糖,二甲双胍,磺脲类,/,列奈类,格列齐特,/,格列美脲,瑞格列奈，那格列奈,噻唑烷二酮,罗格列酮,吡格列酮,食欲调整,降糖药物主要治疗靶点,Data from Henry.Endocrinol Metab Clin.1997;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann Intern Med.1998;129:38-41,Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.1998;83:3169-3176Data from Bell 334:574-579,Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-1903,降低 HbA,1c,改善,胰岛素抵抗,促进,胰岛素分泌,1.5%to 2%,磺脲类,0/+,+,1.5%to 2%,双胍,类,+,0,0.9 to 1.7%,格列奈,类,0,+,0.5%to 1.3%,噻唑烷二酮类,+,0,0.5%to 1%,-糖苷酶,抑制剂,0,0,药物选择：药理效应,单药治疗的效果,(decrease in HbA,1,c%),-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,Insulin,SU,TZD,GLP.1,analogues,DPP.4,inh,Acarbose,Met,目标是降低 餐后血糖,目标是降低 根底血糖,DIABETES CARE.2023;29(8):1964,单个干预措施的优缺点,DIABETES CARE.2023;29(8):1964,单个干预措施的优缺点,众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。被全球普遍承受为T2DM的一线用药,二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年,由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药,在UKPDS争论中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善，惋惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有342例，说服力不够强，结果有待证明,DPP争论显示二甲双胍在预防IGT进展为糖尿病方面有作用,双胍类,双胍类药物作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,削减肝糖输出,把握血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2),Diabetes.3,rd,et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,中位试验后随访,8.8年,后,终点,19972007,任何糖尿病相关终点,RRR:,32%21%,P:0.0023 0.013,微血管疾病,RRR:,29%16%,P:0.190.31,心肌梗死,RRR:,39%33%,P:0.0100.005,全因死亡,RRR:,36%27%,P:0.0110.002,RRR=,相对风险下降,UKPDS 80.N Eng J Med 2023;359:,早期血糖把握的后续效应,二甲双胍强化治疗,ADVANCE争论中强化降糖组以格列齐特缓释片作为根底用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于比照组。,是目前品种最多的一类OAD，上市50多年，降糖作用强，,最大的副作用是低血糖和增加体重。,具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲和格列齐特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多,UKPDS争论强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于比照组，其微血管并发症也明显降低。,后续观看显示有后遗作用。,磺脲类药物,01,03,02,高亲和性,高选择性,高可逆性,低血糖大事,体重增加,心血管风险,避开第一代磺脲类,药物的缺乏之处：,新一代磺脲类药物特点,活性成分的释放最符合人体24,h,血糖昼夜变化谱,白天血药浓度较高有效把握三餐血糖，夜间相对较低避开低血糖避开过度刺激胰岛素释放，避开体重增加,Reaven GM.,Diabetes.,1988,N=1007Francillard M.,J Nutr Health Aging,.2001,格列齐特血浆药物浓度,(mg/L),0,1,2,0,4,8,12,16,18,24,时间（小时）,格列齐特,缓释片,现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于SU类，,但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用,至今无大型循证医学证据说明对糖尿病大血管,或微血管病变有何作用,Navigator争论中使用了那格列奈，目的是评估其能,否预防IGT进展为糖尿病以及能否降低IGT的大血管,病变的风险2023年完毕,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度,(,mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,有阿卡波糖和伏格列波糖,主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不引起低血糖，主要副作用是胃肠道反响,目前尚无大型循证医学争论去观看对2型糖尿病大、小血管病变的作用,糖苷酶抑制剂,ACEAcarbose Cardiovascular Evaluation),针对IGT患者,STOP-NIDDM争论显示,阿卡波糖可预防IGT进展为糖尿病,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,DREAM和ACT-NOW争论显示噻唑烷二酮类,在预防IGT进展为糖尿病方面的效果优于其他药物。,有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素反抗、增加胰岛素,敏感性，降糖作用较强，在长期把握血糖方面具有优势，主要,副作用是增加心衰的潜在危急、增加体重和增加骨折发生率。,ADOPT争论显示罗格列酮在长期把握,血糖方面优于二甲双胍和格列本脲,PROactive争论显示在心血管病变高危糖尿病人群,使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类,脂肪,肝脏,肌肉,直接激活,PPAR,改变基因表达,/,转录,直接激活,PPAR,脂肪分解,游离脂肪酸,TNF-,Leptin,Adiponectin,激活,PPAR,增加胰岛素敏感性,噻唑烷二酮类药物的作用机制,时间,(,年,),HbA,1C,(%),0,1,2,3,4,5,0,6.0,8.0,7.0,6.5,7.5,罗格列酮,格列本脲,二甲双胍,与,二甲双胍相比，罗格列酮,0.13(0.22 0.05),%,P,=0.002,与,格列本脲相比，罗格列酮,0.42(0.50 0.33),%,P,0.001,预设的,4,年分析时间点,Adapted from Kahn SE,et al.N Engl J Med 2023;355:24272443.,ADOPT争论,罗格列酮长期稳定把握HbA1c,PRoactive:Pioglitazone was also beneficial of preventing death,nonfatal MI and stroke in case of serious heart failure,Erdmann,Charbonnel,Wilcox,Skene,Massi-Benedetti,Yates,Tan,Spanheimer,Standl,Dormandy,Diab Care(2023)30:2773-78,-cells,-cells,Tessey Jose and Silvio E Inzucchi.Diabetes and Vascular Disease Research 2023;9(2):109-116,DPP-4,抑制剂通过调控胰岛,、,细胞改善血糖,基于肠促胰岛激素的药物治疗选择,依据体重选择治疗方案,2型糖尿病治疗程序图,饮食、运动、把握体重,+,以下药物中的一种或多种：,二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类两者之一、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,非超重患者,BMI,7.0,%,2型糖尿病治疗程序图,饮食、运动、把握体重,+,二甲双胍,加用胰岛素,超重肥胖患者,3,个月后,HbA1c,7.0,%,BMI24,加用以下药物中的一种或多种：,噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类两者之一、-糖苷酶抑制剂,3,个月后,HbA1c,7.0,%,2型糖尿病治疗程序图,2型糖尿病治疗程序图,初发,2,型糖尿病胰岛素治疗前后,C-P,水平的变化,Hippocrates,Father of medicine(460-377 BC),“Perso,ns who are naturally fat are apt to die earlier than those,who are slender,”,Hazardous waist,Get rid of this balloon!,长期生活方式干预的重要性！,感谢倾听！,