抗栓抗凝药物精要课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血栓形成与抗凝治疗,血栓形成与抗凝治疗,1,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,抗凝机制,血管壁,血小板,凝血系统,抗凝及纤溶系统,凝血与抗凝机制的病理生理基础,正常止血机能两个方面四个因素凝血机制抗凝机制血管壁血小板凝血,2,（一）依赖维生素 K 凝血因子,F、F、F、F及蛋白C和蛋白S：,共同特征：,N末端含有羧基谷氨酸残基，此羧基依赖VitK在合成的最后环节转接上去。,合成部位：,肝脏,凝血因子,（一）依赖维生素 K 凝血因子F、F、F、F及蛋白,3,（二）对凝血酶敏感的凝血因子,凝血酶对多种凝血因子有酶解作用,纤维蛋白原（,）、,、，另外,（二）对凝血酶敏感的凝血因子,4,（三）接触因子,F、F、PK、HMWK：,共同特征：,可被液相物质（,a,）或固相物质（体外,带负电荷）激活。,活化后的因子能接触激活其他因子。,可参与纤溶和补体系统的活化。,缺乏：无出血，而有血栓形成及纤溶活性,下降的趋势。,合成部位：,肝脏,（三）接触因子F、F、PK、HMWK：,5,I，纤维蛋白原,II,凝血酶原,III,组织凝血活酶,IV,钙离子,V,易变因子，前加速素,VII,稳定因子，血清凝血酶原,VIII,抗血友病球蛋白(AHGA),抗血友病因子（AHF)甲,IX,抗血友病因子乙(AHF B),X,前期加速素，STUART因子,XI,抗血友病因子丙,XII,接触因子,XIII,纤维蛋白稳定因子,凝血因子名称,I，纤维蛋白原 凝血因子名称,6,前激肽释放酶（prekallilarein,PK）,高分子量激肽原（high molecular wight kininogen,HMWK）,未正式命名的两个凝血因子,前激肽释放酶（prekallilarein,PK）未正式,7,凝血过程,启动方式,参加的凝血因子,临床检验,内源性,凝血途径,血液与带负电荷的异物表面接触而启动（,接触激活,）,全部来自,血液,：,、前激肽释放酶、高相对分子量激肽原、,凝血时间（,CT,）,部分凝血酶原时间（,APTT,）,外源性,凝血途径,组织因子（,）暴露于血液而启动，又称,组织因子途径,并非全部存在于血液，组织因子（,外源性,）,凝血酶原时间（,PT,）,凝血过程启动方式参加的凝血因子临床检验内源性血液与带负电荷的,8,a,-,a,-C,a,2+,-PF,3,a,a,a,a,+,a,+PF,3,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白单体,组织因子（TF）,a,a,-TF-Ca,2+,C,a,2+,内源凝血系统,外源凝血系统,共同途径,a-a-Ca2+-PF3aa a a+,9,凝血因子,纤溶系统,血小板,抗凝系统,血管内皮细胞,单核-巨噬细胞,抗凝血酶III,组织因子途径抑制物,蛋白C系统,单核-巨噬细胞,10,深静脉血栓形成（DVT）：,1.经典方案：LMWH或普通肝素5d，然后改用,VitK拮抗剂维持治疗3月,2.目前：治疗初始同时LMWH+VitK拮抗剂，要按,DVT是否有危险因素及是否复发决定治疗时间,3.肿瘤患者LMWH用药期限延长。,Lee等给反复发生血栓高危癌症患者口服香豆素或皮下LMWH共6个月，结果香豆素组DVT和（或）PE复发率17%，LMWH组9%，两组出血危险与死亡率相近。,静脉血栓栓塞（VTE）治疗,静脉血栓栓塞（VTE）治疗,11,抗血小板,抗凝,溶栓药物,动脉血栓栓塞治疗,抗血小板动脉血栓栓塞治疗,12,急性冠脉综合症(ACS),STEMI,红色血栓,NSTEMI,UAP,抗栓,(,抗血小板,),和抗凝,溶栓和经皮冠脉介入,(PCI),白色血栓,形成特点,治疗方法,ACS现代治疗基础,急性冠脉综合症(ACS)STEMI红色血栓NSTEMI抗栓(,13,抗血小板药物的分类,(1)血栓素A2抑制剂:,阿司匹林(ASA),(2)磷酸二酯酶抑制剂:,双嘧达莫(潘生丁),(3)二磷酸腺苷受体阻滞剂:,噻氯匹定(抵克力得),氯吡格雷(波立维),(4)血小板纤维蛋白原受体阻滞剂:阿昔单抗、替罗非班,(5)其他:TXA2 合成酶抑制剂：奥扎格雷,H2(PGH2)受体阻滞剂:塞曲司特、前列环素,5-HT2A 受体阻滞剂:沙格雷酯等,抗血小板药物的分类(1)血栓素A2抑制剂:阿司匹林(A,14,COX inhibition,PDE inhibition,P2Y12-ADP receptor inhibition,GPIIb/IIIa blockade,COX inhibitionPDE inhibitionP2,15,抗凝药物,肝素（UFH、LMWH、,Fondaparinu,）,华法令,直接凝血酶抑制剂,重组水蛭素,阿加曲班,比伐卢定,抗凝药物肝素（UFH、LMWH、Fondaparinu）,16,防栓,止血,防栓止血,17,单用与联用抗血栓药致严重,上消化道出血危险性比较（,Hallas,）,2000,1,-,2004,12,共,1443,例严重上消化道出血,另,57720,例对照,年龄、性别两组匹配。联用组,2004,年共发生,3978,例,而,2000,年仅有,758,例,即,4,年了,425%。,单用与联用抗血栓药致严重2000,1-2004,12共14,18,仅在急性冠脉综合征的,（,UA,、,NSTEMI,、,STEMI）,择期经皮冠脉介入（PCI）,此外,支架术后,中国专家共识,(2005),建议,ASA+,氯吡格雷,疗效优于单用,ASA,。,应与氯吡格雷,或华法林并用,除上述联用适应证外,临床对联用抗血小板药应慎重。,仅在急性冠脉综合征的中国专家共识(2005)建议ASA+氯吡,19,肝素及低分子肝素的作用机制,肝素由猪粘膜提取，包含分子量330kDa的异源性,多聚糖。,LMWH是以UFH为原料,通过层析、化学修饰或酶降解,的方法裂解而来。,肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶，形成AT-凝,血酶复合物而使凝血酶灭活，肝素可加速这一,反应达千倍以上。,低分子肝素的抗活化Xa因子活性90%,而肝素30%。,肝素及低分子肝素的作用机制 肝素由猪粘膜提取，包含分子,20,肝素不良反应,出血：治疗剂量出血危险增加了2.5%，LMWH 增加了1.5%。合并症,年龄和阿司匹林的应用增加了出血的危险。,硫酸鱼精蛋白迅速逆转1mg/100U,但对LMWH有效率较低，需重复应用。,血小板减少：LMWH与血小板因子4亲和力低，HIT发生率低。必须立即停用肝素，改用抗血栓药物治疗。,骨质疏松：肝素应用几个月后可能发生骨质疏松，甚至骨折。低分子肝素发生罕见。,肝素不良反应出血：治疗剂量出血危险增加了2.5%，LMWH,21,肝素诱导的血小板减少症(HIT),是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成,肝素一PF4 一IgG复合体,肝素诱导的血小板减少症(HIT)是由肝素类药物引起的一种以,22,肝素诱导的血小板减少症(HIT),肝素诱导的血小板减少症(HIT),23,HIT II,HIT I,性质,免疫性,非免疫性,肝素开始后时间，天,5,5,发生率%,50%或下降20-10010,9,L,下降30-50%或下降10-1910,9,L,下降30%或下降10 d或不清楚，或1 d(过去30-100 d曾用肝素),1 d，最近未使用肝素,血栓及其他后遗症,明确的血栓、皮肤坏死或静脉注射肝素后急性系统反应,进展的、再发或隐匿性血栓，皮肤红斑病变,无,血小板减少原因,无证据,可能有证据,证据明确,可疑HIT患者“4T”评分系统,注：4项评分相加，根据积分诊断HIT可能性如下：6-8分：高度怀疑；,4-5分：中度怀疑；0-3分；低度怀疑,种类210血小板减少下降50%或下降20-100109,25,治疗HIT的6个原则,“2个要做”,停用肝素,给予其他非肝素类抗凝药，通常以治疗剂量给药,“2个不要做”,在血小板确实恢复之前避免或推迟使用香豆素（如已给，可静脉VitK解救）,避免血小板输注,“2个检查”,检测HIT抗体,检查下肢DVT,治疗HIT的6个原则“2个要做”停用肝素给予其他非肝素类抗凝,26,华法林的作用机制、不良反应及监测,通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（Vit K）无法还原为有活性的还原型Vit K，干扰Vit K依赖性、凝血因子的羧基化，从而直接抑制凝血酶合成。,药理特性为:口服吸收率为100%,吸收后6090分钟后达到血药高峰,半衰期为36小时,与蛋白结合率高。,抗凝效果出现在治疗后27天,如需快速起效,应同时给予肝素4天,INR达治疗范围内2天可停用肝素。INR未达治疗范围内,每23天监测1次,然后每周监测23次,持续12周;稳定后每4周监测1次。,华法林的作用机制、不良反应及监测,27,少见的不良反应：皮肤坏死,常发生于治疗后38天,发生机制不清,可能是由于皮下脂肪内的小静脉和毛细血管的小血栓形成引起。,出血危险与抗凝强度密切相关，须监测INR。INR目标范围2.03.0，该值未达治疗范围时，应每23天监测一次；达治疗范围后每周监测23次，持续12周；稳定后每4周监测一次。出现INR增高应停用华法林，给予维生素K1、新鲜血浆或浓缩凝血酶原制剂治疗。,28,华法令,高INR(没有出血),规定范围：停用12 天,低剂量重新开始,8.0：停药,至5.0，出血风险指数增加，但80%发生在规定范围,大出血:50u/kg凝血酶复合物,新鲜冰冻血浆15ml/kg。,Vit-K 15mg 缓慢静脉注射，24小时后重复。,抗凝治疗直至出血控制。,微量出血（如鼻衄、血尿、淤伤、结膜下出血）:,局部措施,华法令高INR(没有出血),29,阿司匹林,(1)环氧化物酶抑制剂,与血小板内环氧化物酶1(COX1)的不可,逆性结合而抑制TXA2 的生成。,(2)禁忌证：不能耐受和过敏(主要表现为哮喘)、活动性出血、血友病、活动性视网膜出血、严重未经治疗的高血压、活动性消化道溃疡或其他严重胃肠道或生殖泌尿系出血。,(3)最适剂量,心脑血管疾病一级预防的剂量以75150mg/d 为宜,用于二级预防的剂量以150300mg/d 为宜。对有出血风险的患者,应尽量采用最低的有效剂量。,(4)ASA 的最佳服药时间,早晨服用较晚间服用更有助于防止心脑血管事件的发生,因为夜间PGI2 水平高于白天,从而有助于降低不良反应发生率。,(5)ASA 的最佳剂型,可根据经济情况选用,因普通片剂与缓释片的价格相差较大,有条件可尽量选用肠溶制剂。,阿司匹林,30,GPIIb/IIIa 抑制剂,阿昔单抗、替罗非班,免疫相关，TCP发生率0.5%5%,时间：治疗开始后几小时内，出血,治疗：1，停药，并且是永久性的,2，改用直接的凝血酶抑制剂,3，必要时血小板输注,GPIIb/IIIa 抑制剂 阿昔单抗、替罗非班免疫相关,31,噻吩吡啶类,相关的T T P,表现：,血小板减少、发热、微血管病性溶血、,神经精神异常、肾功能不全,发生率,发生时间,抵克立得,1/5000,2-12周,波立维,很低,2周内,治疗：,如不进行血浆交换，死亡率50%,血浆交换，死亡率20%,噻吩吡啶类相关的T T P 表现：血小板减少、发热、,32,口腔科检查1010,9,/L,拔牙3010,9,/L，补牙3010,9,/L,小手术5010,9,/L，大手术8010,9,/L,正常经阴道分娩5010,9,/L，,剖腹产8010,9,/L,对必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法令,等抗凝药 物的患者，应使其血小板计数维持在,5 0 1 0,9,/L以上,。,欧洲慢性I T P 的诊治指南中推荐的安全值,口腔科检查10109/L,33,抗凝治疗前的评估,抗凝指征和禁忌症,问题：,1，出血的危险？,2，服用其他药物？,3，怀孕？,监测指标：PT、APTT、INR、PLT,抗凝治疗前的评估抗凝指征和禁忌症,34,