关于转移性结直肠癌治疗中靶向药物的合理选择的探讨

Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,单击此处编辑母版标题样式,Click to edit Master text styles,second level,third level,fourth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,关于转移性结直肠癌治疗中,靶向药物的合理选择的探讨,军事医学科学院,307,医院,徐建明,转移性结直肠癌药物治疗的进展,CRC,的化疗和生存期,中位,OS,BSC,5-FU,1.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 20233.Rothenberg,et al.JCO 2023;4.Hurwitz,et al.NEJM 2023 5.Karapetis,et al.NEJM 2023,伊立替康,1,卡培他滨,2,奥沙利铂,3,西妥昔单抗,5,贝伐珠单抗,4,1980s 1990s 2023s 2023,生存期,月,15,10,5,20,25,30,0,目前国外已经应用于临床的,mCRC,靶向药物,Goodwin RA and Asmis TR.Clinics in colon and rectal surgery 2023;22(4):251-256.,贝伐珠单抗,作用机制：结合于,VEGF,配体的单克隆抗体,适应症：联合,FOLFOX,或,FOLFIRI,，用于转移性疾病的治疗,毒性：高血压、动脉血栓事件、伤口愈合不良、胃肠穿孔,西妥昔单抗,作用机制：,EGFR,单克隆抗体,(,嵌合,),，阻断配体结合位点,适应症：,与开普拓联合使用或单药治疗转移性疾病,毒性：痤疮样,样皮疹、过敏反应、低镁血症、疲乏,帕尼单抗,作用机制,：,完全人源化的EGFR单克隆抗体,，,阻断配体结合位点,适应症：,单药用于转移性疾病 的治疗,毒性：,痤疮样皮疹、低镁血症、疲乏,如何合理选择靶向药物，,从而最大限度地延长患者的生存期呢？,mCRC,中靶向药物选择的考量,从是否可以联合多种化疗伙伴的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响BRAF，PI3K，PTEN的角度来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,mCRC,中靶向药物选择的考量,从是否可以联合多种化疗伙伴的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响BRAF，PI3K，PTEN的角度来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,Crystal争论EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案治疗mCRC的生存获益,KRAS,野生型患者的生存获益,Van Cutsem,et al.ASCO GI 2023,FOLFIRI,FOLFIRI,西妥昔单抗,+FOLFIRI,西妥昔单抗,+FOLFIRI,HR=0.70p=0.0012,HR=0.80p=0.0094,PFS,OS,(n=350),(n=316),(n=350),(n=316),无进展生存,/,总生存（月）,8.4,9.9,0,5,10,15,20,25,30,35,20.0,23.5,中国一线,mCRC,治疗药物的选择状况,调查显示，在国内，一线mCRC治疗以奥沙利铂为根底的化疗为主,来源:China Oncology Monitor 2023 II 期-Synovate,0%,20%,40%,60%,80%,基于奥沙利铂的方案,基于伊立替康的方案,其他化疗方案,靶向,+,化疗,67%,10%,18%,5%,争论报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案治疗KRAS野生型的mCRC患者不能获得生存获益,mCRC一线治疗III期争论COIN争论:西妥昔单抗 XELOX/FOLFOX,持续性,*XELOX or FOLFOX,Arm A,R,既往未曾治疗的,mCRC(n=2445),Arm B,持续性,XELOX or FOLFOX+cetuximab,Arm C,连续性*XELOX or FOLFOX,65%XELOX;35%FOLFOX,Maughan,et al.ECCO-ESMO 2023(abstract No.6LBA),主要终点,:,KRAS,野生型患者,OS,次要终点,:,KRAS,突变型患者,OS,，,PFS,，,缓解率,COIN 争论：KRAS 野生型患者疗效,Outcome,XELOX/FOLFOX+cetuximab(n=362),XELOX/FOLFOX(n=367),HR(95%CI),PFS,months,8.6,8.6,0.959(0.841.09)p=0.60,OS,months,17.0,17.9,1.038(0.901.20)p=0.68,ORR at 12 weeks,%,59,50,1.44*p=0.015,*Odds ratio,Maughan,et al.ECCO-ESMO 2023(abstract No.6LBA),西妥昔单抗,帕尼单抗,CRYSTAL,1,COIN,2,NORDIC VII,3,PRIME,4,化疗,FOLFIRI,XELOX/FOLFOX,FLOX,FOLFOX,n,666,729,566,656,OS,月,HR p,值,23.5,vs 20.00.796 0.0093,17.0 vs 17.91.0380.68,19.7 vs 20.41.060.67,23.9 vs 19.70.830 0.07,PFS,月,HR p,值,9.9,vs 8.4 0.696 0.0012,8.6 vs 8.6 0.959 0.60,8.3 vs 7.90.890.31,9.6 vs 8.00.8000.02,ORR(%)p,值,57,vs 400.0001,64 vs 570.049,49 vs 410.15,55 vs 480.07,1.Van Cutsem,et al.ASCO GI 2023;2.Maughan,et al.ASCO 2023,3.Tveit,et al.ESMO 2023;4.Douillard,et al.JCO 2023,EGFR抑制剂联合化疗一线治疗KRAS野生型mCRC患者结果不全都,多个III期临床争论显示，安维汀联合多种化疗方案，均有生存获益,安维汀,+IFL,(n=402),安维汀,+FOLFIRI,(n=57),安维汀,+mIFL,(n=139),安维汀,+,基于奥沙利铂方案,(n=410),安维汀,+IFL,(n=402),安维汀,+FOLFIRI,(n=57),安维汀,+mIFL,(n=139),中位,PFS/OS(,月,),IFL,(n=411),mIFL,(n=64),FOLFIRI,(n=144),IFL,(n=411),mIFL,(n=64),FOLFIRI,(n=144),Oxa-based,(n=410),PFS,OS,在大型观看性争论中，安维汀联合多种化疗方案均能获得PFS获益,First-BEAT(n=1,914),1,BRiTE(n=1,953),2,德国研究,(n=1,620),3,捷克研究,(n=1,040),4,ARIES(n=1,041),5,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+FOLFOX,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+Ox-based,安维汀,+FOLFOX,安维汀,+FOLFOX,安维汀,+Iri-based,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+FOLFOX4,(n=503),(n=552),(n=279),(n=1093),(n=304),(n=112),(n=1075),(n=312),(n=191),(n=739),中位,PFS(,月,),1.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2023;2.Kozloff,et al.Oncologist 2023;,3.Arnold,et al.ASCO GI 2023;4.Prausova,et al.WCGC 2023;,5.Cohn,et al.ASCO 2023,在大型观看性争论中，安维汀联合多种化疗方案均能获得OS获益,1.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2023;2.Kozloff,et al.Oncologist 2023;,3.Arnold,et al.ASCO GI 2023;4.Prausova,et al.WCGC 2023;,5.Cohn,et al.ASCO 2023,First-BEAT(n=1,914),1,BRiTE(n=1,953),2,德国争论(n=1,620)3,捷克争论(n=1,040)4,ARIES(n=1,041),5,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+FOLFOX,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+Ox-based,安维汀,+FOLFOX,安维汀,+FOLFOX,安维汀,+Iri-based,安维汀,+FOLFIRI,安维汀,+FOLFOX4,(n=503),(n=552),(n=279),(n=1093),(n=301),(n=111),(n=1075),(n=312),(n=191),(n=739),中位,OS(,月,),mCRC,中靶向药物选择的考量,从是否可以联合多种化疗伙伴的角度来考虑,从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响BRAF，PI3K，PTEN的角度来考虑,从有效药物合理布局策略的角度来考虑,RAS,蛋白与,EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖,阻断EGFR可阻断该通路,KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效,在45%的患者中消失KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%,Adapted from Roberts Der.Oncogene 2023,Ras,突变,:,CRC(45%),胰腺癌,(90%),乳头状甲状腺癌,(60%),NSCLC(30%),EGFR,过度表达,:,CRC(2777%),胰腺癌,(3050%),肺癌,(4080%),NSCLC(1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,TGF-,Grb2,Sos,EGFR,细胞增生,临床争论证明：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,KRAS,野生型,KRAS,突变型,Cetuximab,+,FOLFIRI vs FOLFIRI(n=666),Cetuximab+FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397),OS,月,2,3,.,5,vs 2,0,.0HR=0.8,0,95%CI:0.6,7,0,.,95,(p=0.,0094,),16.2 vs 16.7,HR=1.04,95%CI 0.83,1.28(p=0.7551),PFS,月,s,9.9 vs 8.,4,HR=0.,70,95%CI:0.5,6,0.93(p=0.0,0,1,2,),7.4 vs 7.7,HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661),ORR,%,5,7.3,vs,39.7,HR=,2,.,07,95%CI:1.,52,2.83,(p,27.7,HR=0.58,(95%CI:0.340.99),HR=0.69,(95%CI:0.371.3),0 5 10 15 20 25,月,月,0 5 10 15 202530,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,P