第13章抗癫痫药和抗惊厥药

单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,单击此处编辑母版标题样式,*,2024/11/17,第十三章,抗癫痫药和抗惊厥药,癫痫（,epilepsy,）,:,大脑神经元异常放电，,向周围扩散，,所引起短暂中枢神经系统功能失常,慢性脑部疾病,癫痫属神经科常见疾病，发病率较高,临床,表 现,：突发、短暂、反复发作；,运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。,2024/11/17,病理基础：大脑皮质病灶神经元的异常放电。,脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。,原发性,：（病因未明）,继发性,：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外 伤所致。,2024/11/17,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,2024/11/17,1,部分性发作,仅限于一侧大脑的某一部分。,单纯部分性发作,又称局灶性癫 痫。多无意识障碍：,运动症状，如口角、眼睑、手指 和足趾等局部重复动作；,特殊感觉症状，如麻木感、针刺 感和幻觉等；,自主神经症状；,精神症状。,2024/11/17,复杂部分性发作,又称精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。,部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，又称为先兆。,2024/11/17,2,全身性发作,两侧大脑半球自开始同时受累，意识障碍。,失神性发作,:,以意识障碍为主。,典型发作（,小发作,）：意识丧失，突 然发生和突然停止，一次发作持续,530s,，清醒后对发作无记忆。,非典型发作：意识障碍的发生和休止 比典型者缓慢；肌张力改变则较明显。,2024/11/17,强直阵挛性发作,(,大发作,),，意识丧失和全身强直性,最后阵挛性抽搐,.,开始到恢复,510min,。,癫痫持续状态：一次发作持续,30min,以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平。,肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或者肢体。,2024/11/17,The EEG in,seizure of Epilepsy,2024/11/17,第一节 抗癫痫药,抗癫痫药（,antiepileptic drugs,）,发展较慢，自,1912,年发现苯巴比妥后，直到,1938,年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。,1964,年发现了丙戊酸钠。近,20,余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,2024/11/17,苯妥英纳,(phenytoin sodium),大仑丁,(dilantin),*,1.,起效慢,po,约,12h,达峰浓,5,14d,达稳态。,2,、个体差异大，吸收慢不规则，不同制剂生物利用度显著不同。肝药酶诱导剂,3,、治疗量，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同）,过量,致兴奋，不影响学习工作、智力发育。,4,、,60%,70%,经肝药酶代谢为无活性衍生物,10,g/ml,零级动力学消除，,t,1/2,约,20,60h,。,20,g/ml,眼球震颤,30,g/ml,小脑前庭系统功能障碍,(,共济失调,)40,g/ml,可引起精神改变。,50,g/ml,时以上出现 严重昏睡 以至昏迷,2024/11/17,4.,造血系统反应,:,药后,1,3,周,巨幼细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶叶酸吸收 及代谢障碍，补充甲酰四氢叶酸,过敏反应：皮疹亦较常见。,粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。,应定期作血常规和肝功能检查。,5.,其他 偶见男性乳房增大、女性多毛、皮疹等。妊娠早期用药偶致畸胎。,静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。,2024/11/17,药物相互作用,苯妥英钠为,肝药酶诱导剂,，能加速多种药物代谢而降低药效。,卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。,2024/11/17,苯巴比妥*,药理作用,镇静、催眠、抗颠痫,降低病灶内细胞膜兴奋性,抑制病灶异常高频放电,提高病灶周围正常组织的兴奋阈值,限制癫痫病灶异常放电的扩散,作用于,GABA,A,受体，增加,Cl,-,电导，使膜超极化，降低兴奋性；还可减少兴奋性递质的释放。,为癫痫强直阵挛性发作首选药之一,另外对复杂部分性发作也有效。,2024/11/17,卡马西平（,carbamazepine,）,酰胺咪嗪*,1.,对癫痫复杂部分性发作,首选药,；,对癫痫强直阵挛性发作和单纯部分性发作 也有一定疗效。,主要抑制神经细胞膜对,Na,+,的通透性。,2.,外周神经痛,如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效优于苯妥英钠。,3.,对防治躁狂抑郁 有一定 疗效。,2024/11/17,不良反应,用药早期可出现多种不良反应，,如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。,少见而严重,:,包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞、血小板减少）。,2024/11/17,丙戊酸钠,sodium valproate*,失神性发作疗效最好,（,首选之一）,强于乙琥胺。,强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效。,抑制电压敏感性,Na,+,通道,抑制,GABA,转氨酶活性,(,代谢,），增强谷氨酸脱羧酶活性（合成,），脑内,GABA,含量增高。,不良反应轻微而短暂,治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、震颤和脱发等。,严重毒性为肝脏损害，,肝脏毒性，一般不做首选。,用药期间定期检查肝功能。,2024/11/17,乙琥胺,ehosuximide*,仅对失神发作有效,为首选药,。,选择性阻滞丘脑神经元,T,型,Ca,2+,通道有关。,常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心呕吐等。,偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。,2024/11/17,奥卡西平,为卡马西平的,10-,酮基的结构类似物，为前体药物，在体内代谢为有活性的,10-,羟基代谢物。,与阻断电压依赖钠通道有关，稳定细胞膜抑制放电，降低突触传递的兴奋性，还可使钾内流增加,疗效与卡马西平类似，不良反应较少。,2024/11/17,加巴喷丁,gabapentin,抗癫痫机制可能与改变,GABA,代谢有关。,主要用于癫痫单纯部分性和复杂部分性发作。,不良反应有嗜睡、头晕、运动失调和疲劳等。,2024/11/17,拉莫三嗪,lamotrigine,阻断,Na,+,通道，并减少谷氨酸的释放。,癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。,托吡酯,topiramate,（妥泰）,阻断状态依赖性钠通道，提高,GABA,激活,GABA,A,受体的频率，从而加强,GABA,诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用，,用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗。,2024/11/17,非氨酯,felbamate,提高惊厥阈，单用或合用治疗部分性癫痫发作，也可合并用药治疗失神性发作和强直阵挛性发作。,氨己烯酸,vigabatrin,该药抑制,GABA,转氨酶，使脑内,GABA,浓度增高。临床用于复杂性部分性发作、婴儿痉挛，,West,综合征。,2024/11/17,抗痫灵,antiepilepsirin,机制可能与升高脑内,5-HT,含量有关，可促进,5-HT,合成和释放。,广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用时不产生精神抑制。,2024/11/17,苯二氮卓类,氯硝西泮,:,用于各型癫痫,特别是癫痫失神性发作和肌阵挛性发作。,地西泮,:,癫痫持续状态首选药。,硝西泮,:,失神性发作,(,小发作）。,氯巴占（,clobazam,，氧异西泮）,抗癫痫谱较广，可用于对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突出。,2024/11/17,抗癫痫药物应用的一般原则,一、正确选药,正确选药来源于正确诊断。,临床类型（症状特点、脑电图）,大发作,苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等,癫痫持续状态 地西泮首选（,iv,）,精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等,小发作,乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等,2024/11/17,二、长期、规律用药,抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，,大发作减药过程至少需要,1,年,，失神性发作,6,个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,2024/11/17,三、剂量个体化,抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔,1,周调整一次剂量。,四、关于停药换药,癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。,五、关于毒副作用,大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。,2024/11/17,第二节 抗惊厥药,惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩,小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续状态、子痫和中枢兴奋药中毒等,常用药物：,巴比妥类、水合氯醛、地西泮 （,iv,）,2024/11/17,硫酸镁（,magnesium sulfate,）,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。,镁离子,(Mg,2+,):,细胞内重要的阳离子,是磷酸盐转移酶和需要,ATP,参加的酶的辅基或激活剂。,体内的镁约,50%,以难溶形式存在于骨中,5%,以,Mg,2+,存在于细胞内。,2024/11/17,药理作用与临床应用,1,口服,下泻利胆,2,注射,1,）中枢神经系统,:,镇静和抗惊厥作用,与 增加细胞外液,Mg,2+,有关。,2,）抗惊厥作用,:,箭毒样骨骼肌松弛作用。,3,）心血管系统,:,血管扩张,血压下降,主要用于高血压危象。,3,局部外用,50%,高渗溶液湿敷 消炎消肿。,2024/11/17,机制,1.,抑制中枢神经的作用,2.Mg,2+,与,Ca,2+,性质相似，可特异性地竞争,Ca,2+,结合部位，抑制,ACh,释放，降低,ACh,致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性,从而阻断神经肌肉接头的传递过程。,过量可引起呼吸抑制、腱反射消失、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。,静脉缓慢注射氯化钙可立即消除,Mg,2+,的作用。,2024/11/17,苯妥英钠,苯巴比妥,乙琥胺,地西泮,卡马西平,丙戊酸钠,机制,应用,特点,膜稳定作用,抑制扩散,大发作、部分性发作、,精神,运动性发作；小发作无效,阻断丘脑神经元,T-Ca,2+,通道,小发作；,对其他癫痫无效,增强,GABA,；,阻断,Ca,2+,摄取,抑制放电及扩散,肝药酶诱导剂,肝药酶诱导剂,肝药酶诱导剂,大发作、持续性发作、,精神,运动性发作。,增强,GABA,；,提高,K,+,电导,癫痫持续状态,增强,GABA,抑制,Na,+,、,L-Ca,2+,肝损,广谱（精神运动性发作）；,三叉神经痛,广谱,阻滞,Na,+,通道,抗躁狂,