激素和内分泌类药物

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,武穴市第一人医院 柯贤章,国家基本药物处方集,-,激素及内分泌系统药物,内分泌系统概念,激素及其相关药物,下丘脑垂体激素及其类似物,肾上腺皮质激素类药,胰岛素及口服降血糖药,甲状腺激素及抗甲状腺药,雄激素及同化激素,雌激素及孕激素,肾上腺糖皮质激素类药,肾上腺糖皮质激素为类固醇化合物，由肾上腺皮质合成、分泌，具有调节糖，蛋白质和脂肪代谢及抗炎和抑制免疫作用,糖皮质激素类药物包括氢化可的松、泼尼松、地塞米松等,生理剂量的激素为维持生命所必须，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢和多种组织器官的功能有非常重要的影响,药理剂量的激素具有抗炎，抗过敏和抑制免疫等药理作用,糖皮质激素类药理学,生理效应,糖代谢：糖皮质激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,蛋白质代谢：促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等,脂肪代谢：促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。,水和电解质代谢：也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。,抗炎作用,糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状；在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止糖连及瘢痕形成，减轻后遗症。但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合。,糖皮质激素类药理学,糖皮质激素类药理学,免疫抑制作用,对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少，其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由,B,细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，干扰体液免疫，原因可能与其选择性地作用于,T,细胞亚群，特别是增强了,T,。抑制,B,细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。,糖皮质激素类药理学,抗休克,超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，对其评价虽尚有争论，但一般认为其作用与下列因素有关：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（,myocardio-depressant factor,，,MDF,）的形成。提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌、大肠杆菌等内毒素致死量数倍至数十倍。,糖皮质激素类药理学,其他作用,（,1,）血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；促使中性白细胞数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多；而在肾上腺皮质功能亢进者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。,（,2,）中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥。,（,3,）消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,糖皮质激素类药适应症,替代疗法,用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。,自身免疫性疾病及过敏性疾病,（,1,）自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。,（,2,）过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严 重或无效时，也可应用皮质激素辅助治疗，使能抑制原,-,抗体反应所致的组织损害和炎症过程。,糖皮质激素类药适应症,抗休克治疗,感染中毒性休克时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；,过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；,心原性休克，须结合病因治疗；,对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。,糖皮质激素类药适应症,严重感染或炎症,（,1,）严重急性感染，如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等，在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗，但对其疗效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。,（,2,）防止某些炎症后遗症，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后疤痕挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。,糖皮质激素类药适应症,血液病,可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。,局部应用,对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。,糖皮质激素,常用激素的特性比较,激素 抗炎作用 相当剂量 潴水钠 药理半衰期,氢化可的松,1 20 1,12,36h,强的松,3.5 5 1,12,36h,地塞米松,30 0.75 0 36,54h,糖皮质激素疗法指南,少于,10,天的皮质激素治疗可以突然停止，或在,3,或,4,天过程中停止,如有可能，糖皮质激素的处方应开单一剂量并在上午,8,时用药,长期激素治疗病例需逐步停药，每,10,天减少剂量的,10,在长期治疗中最好隔天给药,随访体重、血压、精神状况、血钾及葡萄糖水平,在长期治疗中可以通过给予维生素,D,、钙等防止骨质疏松,糖皮质激素的不良反应,长期大剂量应用引起的反应,继发性肾上腺皮质功能亢进,诱发或加重感染,消化系统并发症,心血管系统并发症,骨质疏松,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全,反跳现象,糖皮质激素的禁忌症,当适应症和禁忌症并存时应全面分析，权衡利弊,禁忌症：,严重精神病和癫痫,活动性消化性溃疡,创伤修复期,肾上腺皮质机能亢进,糖尿病、高血压、孕妇,抗菌药不能控制的感染,糖皮质激素的注意事项,与强心甙和利尿药合用注意补钾,儿童和绝经期妇女应用糖皮质激素易致骨质疏松和自发性骨折，需补钙和蛋白质,激素可升高血糖，因而降低口服降血糖药和胰岛素的作用,激素可致水钠潴留，使血压升高,停用糖皮质激素指征,维持量已减至正常基础需要量，如强的松,5-7.5mg,，经长期观察，病情已稳定不再活动者,因治疗效果差，不宜用激素，应改药者,因严重副作用或并发症，难以续用者,胰岛素及口服降血糖药,口服药物治疗,胰岛素治疗,促胰岛素分泌剂,磺脲类药物,非磺脲类药物,胰岛素增敏剂,双胍类,噻唑烷二酮类,葡萄糖苷酶抑制剂,*,*,*,口服降血糖药分类,餐后血糖,糖苷酶抑制剂,磺酰脲类,二甲双胍,肝糖产生,外周组织的利用,肠道对葡萄糖吸收,胰岛素分泌,Mooradian AD,Thurman Je.Drugs.1999;57(1):19-29,口服降血糖药作用位点,磺酰脲类药物作用机制,磺酰脲类,(SU),-,主要兴奋,细胞分泌,In,，改善相对不足状态,与,细胞膜上的,SU,受体特异性结合使,K,通道关闭，膜电位改变，,Ca,2+,通道开启，胞内,Ca,2+,浓度升高，促使胰岛素分泌,-,兼胰外作用,提高,In,敏感性,减轻肝脏胰岛素抵抗,减轻外周,(,肌肉,),胰岛素抵抗,磺脲类：数种制剂药代、药效、剂量比较,SU,药效时间 半衰期 降糖强度剂型 每日剂量 分次,/,日,(h)(h)(mg/,片,)(mg),甲磺丁脲,6,10 4,8 +500 500-3000 2-3,格列本脲,16,24 10,16 +2.5 2.5-15 1-2,格列齐特,12,24 12 +80 80-240 2,格列吡嗪,8,24 2,4 +5 2.5-30 1-3,格列喹酮,4,81.5-3 +30 15-902-3,格列波脲,12,24 8 +25 12.5-751-3,格列美脲,12-24 3 +1 1-8 1-2,饭前,30,分钟服药,磺酰脲类药物分类及特点,磺脲类安全性及副作用的处理,磺脲类主要副作用为低血糖,有关诱发因素如下：,进餐延迟,体力活动加剧，尤其二者兼有,药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖,低血糖一般不严重，进食大多可缓解,年老体弱，长效制剂用量偏大,(,对成年人的一般剂量,对老年人即可过量,),可发生严重低血糖，甚至死亡,双胍类药物作用机制,二甲双胍,(MET),提高,In,敏感性,加强外周组织对葡萄糖的摄取,抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出,抑制肠葡萄糖吸收,不刺激,细胞分泌,In,增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（,PAI,）,双胍类药物分类,苯乙双胍,(,降糖灵,),我国以往采用，目前已较少应用,应用不慎，可引起乳酸性酸中毒；,二甲双胍,为目前国际、国内主要应用的双胍类,引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕。,二甲双胍的适应症,2,型糖尿病单独饮食治疗效果不满意；,尤其适合肥胖、血胰岛素水平偏高者,肥胖和非肥胖的,2,型糖尿病患者；,2,型糖尿病患者单独适用磺脲类药物不能获得血糖满意控制的可联合应用；,1,型糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定或,2,型糖尿病继发失效改用胰岛素治疗时，加用双胍类药物，能减少胰岛素用量。,二甲双胍的禁忌症,出现过敏反应者；,肾功能减退，血清肌酐,1.5mg/dl,；,心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；,糖尿病酮症、酮症酸中毒；,伴有严重感染、手术、创伤等应激状况时；,妊娠、哺乳期,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应,腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；,最重要的为乳酸性酸中毒,肾功能减退、老年人等情况应加警惕。,二甲双胍的服用方法,从小剂量开始服用，每次,250mg,日服,2,3,次，餐中或餐后马上服（可以避免胃肠道反应）,告知病人有可能出现消化道反应，经过一段时间后有可能减轻或消失；,按需要逐渐调整剂量，每日以,2000mg,为度；,老年人应酌情减量。,胰岛素的发现,1921,年,5,月,Banting,和,Best,，通过结扎狗的胰管，从萎缩的胰腺组织中成功提取胰岛素,胰岛素制剂分类,国内市场尚在生产、销售重结晶,In,，国际市场 早已 淘汰；,种属、动物,In,、猪、牛,In,，高纯,/MC In,仍在应用。,国内徐州单峰,In,已较普遍，人,In,似有逐渐取代动物,In,之势，现世界使用人,In,国家已过半；,按作用时间划分的制剂种类，理化、药化学特点,(,附表,),短效：,RI/Lyspro,中效：,NPH,长效：,PZI,预混：,30,R,，,50,R,胰岛素的作用时间,类型,速效胰岛素,(IA),短效胰岛素,(RI),中效胰岛素,(NPH),长效胰岛素,(PZI),起始作用时间,20-40 min,30-