中试工艺放大汇总课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,开发部产品注册组,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药品注册培训系列,开发部产品注册组,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部产品注册组,药品注册培训系列,*,药品注册培训系列,开发部产品注册组,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部产品注册组,药品注册培训系列,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部产品注册组,药品注册培训系列,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部产品注册组,药品注册培训系列,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部产品注册组,药品注册培训系列,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部产品注册组,药品注册培训系列,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,开发部产品注册组,药品注册培训系列,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,化学原料药的中试放大,曹婷婷,2013.11.12,化学原料药的中试放大曹婷婷,主要内容,中试前准备工作,一,中试放大技术总结,二,工艺中溶剂选择,三,主要内容中试前准备工作一 中试放大技术总结二工艺中溶剂选,一、中试前准备工作,产品的合成路线已确定；,小试的工艺考察已完成：,已建立原料、中间体和产品的质量控制方法,/,质量标准。,成熟的小试是进行中试,/,生产的最主要的基础,一、中试前准备工作产品的合成路线已确定；,中试放大的目的,：,在放大模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,二,、,中试放大技术总结,困难,-,放大效应,：,1,、温度梯度、浓度梯度不同,2,、换热比表面积与反应周期不同,3,、死区与设备清洁不同,4,、温度指示的偏差不同,中试放大的目的：二、中试放大技术总结困难-放大效应：,反应釜,反应液达到反应釜体积,2/3,才能淹没温度探头,底阀：易残留反应原料,反应釜顶端易于残留未清洁干净的残留物,搅拌浆无法触碰液面，约,10-60L,反应釜材质：,搪玻璃：不耐,HF,酸、强碱，易掉瓷,不锈钢：不耐酸,钛：,控温介质：,盐水：,-5,循环水：常温,热水：,85,蒸汽：,140,反应釜反应液达到反应釜体积2/3才能淹没温度探头底阀：易残留,反应釜,-,搅拌浆类型：对非均相反应影响较大,A,、推进式搅拌浆：轴流式浆叶，,整体焊接，加工较困难，适用于粘度较低的液体,B,、锚式搅拌浆：粘度高的液体也能有，传热效,果好，但是转速低,226,车间搅拌转述一般在,60-80r/min,。,最高,136r/min,C,、涡轮式搅拌浆：径流式搅拌叶，转速高,反应釜-搅拌浆类型：对非均相反应影响较大A、推进式搅拌浆：,中试放大实例,AZL03,底阀残留物料导致原料残留超标,批号,中控限度（,AZL02,残留,0.3%,）,中间体标准（,AZL02,0.3%,）,AZL03-120001,0.27%,0.42%,解决方法：投料后真空反抽底阀，保证底阀不能残留原料,中试放大实例AZL03底阀残留物料导致原料残留超标批号中控,搅拌效果与实验室不同，导致原料反应不完,OLM01N-,烷基化反应，反应时间延长由小试,4h,小时反应结束延长至,48,小时反应结束，,RRT,为,1.45,左右杂质增大到,11.4%,处理措施：加入其他溶剂将氢氧化钠溶解后投料,小试时应使用机械搅拌，将搅拌调高，降低搅拌转速模拟车间情况。,搅拌效果与实验室不同，导致原料反应不完OLM01N-烷基化,水相使用饱和,NaCl,溶液,非均相反应,ETC02,反应,水相使用饱和NaCl溶液非均相反应ETC02反应,反应周期延长：蒸馏时间延长,在车间难以重复实验室小试结果,建议在小试时有意识对易分解、易氧化、易消旋的反应及中间产品考察稳定性,反应周期延长：蒸馏时间延长在车间难以重复实验室小试结果,在车间难以重复实验室的收率，颜色发黑,原因：车间使用蒸汽升温，温度极易超过最高限度,实验室应提前实验对温度的稳定性,加热方式不同,在车间难以重复实验室的收率，颜色发黑加热方式不同,离心机,材质：不锈钢，不耐酸，但安全性较高，不易积累静电,衬塑：耐酸、耐碱、但易积累静电,应考虑离心机安全性，离心淋洗不可翻料。,离心机材质：不锈钢，不耐酸，但安全性较高，不易积累静电,干燥,真空干燥箱为不锈钢，不耐酸,双锥真空干燥箱为搪玻璃的，易成团的产品无能用,ETC03,湿品数量（,kg,）,ETC03,干品数量（,kg,）,甲醇不打浆,173,63.40,打浆,72.5,69.25,干燥真空干燥箱为不锈钢，不耐酸ETC03湿品数量（kg）ET,精制,除了满足质量标准还需考虑以下问题：,1,、能不能通过钛棒过滤器,2,、晶型：单一晶型,3,、粒度：满足制剂要求,4,、精烘包材质：不锈钢,精制除了满足质量标准还需考虑以下问题：,三,、,溶剂的选择,1,、毒性、安全性,一类溶剂：,苯（,2ppm,）、四氯化碳（,4ppm,）、,1,，,2,二氯乙烷（,5ppm,）、,1,，,1,二氯乙烷（,8ppm,）、,1,，,1,，,1,三氯乙烷（,1500ppm,）。,二类溶剂：,2,甲氧基乙醇（,50ppm,）、氯仿（,60ppm,）、,1,，,1,，,2,三氯乙烯（,80ppm,）、,1,，,2,二甲氧基乙烷（,100ppm,）、,1,，,2,，,3,，,4,四氢化萘（,100ppm,）、,2,乙氧基乙醇（,160ppm,）、环丁砜（,160ppm,）、嘧啶（,200ppm,）、甲酰胺（,220ppm,）、正己烷（,290ppm,）、氯苯（,360ppm,）、二氧杂环己烷（,380ppm,）、乙腈（,410ppm,）、二氯甲烷（,600ppm,）、乙烯基乙二醇（,620ppm,）、,N,，,N,二甲基甲酰胺（,880ppm,）、甲苯（,890ppm,）、,N,，,N,二甲基乙酰胺（,1090ppm,）、甲基环己烷（,1180ppm,）、,1,，,2,二氯乙烯（,1870ppm,）、二甲苯（,2170ppm,）、甲醇（,3000ppm,）、环己烷（,3880ppm,）、,N,甲基吡咯烷酮（,4840ppm,）。,三类溶剂：,残留溶剂的量不高于,0.5,。,溶剂,易燃性,毒性,溶剂,易燃性,毒性,溶剂,易燃性,毒性,水,0,0,二氯甲烷,+,+,甲醇,+,+,乙醚,+,+,丙酮,+,+,正己烷,+,+,石油醚,+,+,乙酸乙酯,+,+,四氯化碳,0,+,正戊烷,+,+,氯仿,0,+,乙醇,+,0,环己烷,+,+,乙腈,+,+,正庚烷,+,+,二氧六环,+,+,三、溶剂的选择1、毒性、安全性溶剂易燃性毒性溶剂易燃性毒性溶,2,、成本、回收难易,项目,改动前溶剂,价格,回收难易,改动后溶剂,价格,回收难易,AZL,异丙醇,13,难,乙醇,8.15,易,ETC,四氢呋喃,29.93,难,DMF,8.1,易,ESMS,正庚烷,19.71,易,庚烷,11.55,易,CPG,正己烷,12.4,易,环己烷,9.42,易,AQT,乙醇,8.15,易,水,-,-,2、成本、回收难易项目改动前溶剂价格回收难易改动后溶剂价格回,防止溶剂交叉污染,存在问题：,1,、使用氨水萃取，单批使用量为,280kg,，,污水,2,、二氯甲烷中乙酸乙酯残留累积,防止溶剂交叉污染存在问题：,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,人有了知识，就会具备各种分析能力，,中试工艺放大汇总课件,