治疗恶性肿瘤药物本科生课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,L o g o,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,恶性肿瘤的治疗,中国药科大学药学院,于锋,肿瘤的概念,肿瘤：在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。常以局部肿块表现。,根本特征：,组织块呈过度而不协调的生长；,即便诱发刺激因素停止后，这种组织块仍不断生长。,肿瘤命名与分类,良性肿瘤 一 般称为瘤 脂肪瘤,癌：上皮组织肿瘤 鳞状细胞癌,肉瘤：间叶组织肿瘤 纤维肉瘤,恶性肿瘤 母细胞瘤：幼稚组织肿瘤 神经母细胞瘤,恶性瘤：不宜用上述 恶性黑色素瘤,习惯用法：白血病 霍奇金淋巴瘤,交界性肿瘤 良恶性难分辨的肿瘤,部位器官和/或组织细胞的名称+肿瘤学分类,肿 瘤,Tab Differences between tumor and cancer,良 性,恶 性,组织分化程度,分化好，异型性小，与原组织形态相似,分化不好，异型性大，与原组织形态差别大,核分裂,无或稀少，不见病理核分裂,多见，可见病理核分裂,生长速度,缓慢,较快,生长方式,膨胀性或外生性生长，有包膜形成，与周围组织分界清，可推动,浸润性或外生性生长，无包膜，与周围组织分界不清，不能推动,继发改变,很少发生坏死、出血,常发生坯死、出血、溃疡形甩,转移,不,是,复发,手术切除后很少复发,较多复发,对机体影响,较小，局部压迫或阻塞,较大，坏死，出血，感染，恶病质,良性肿瘤,手术指征,易发生恶变倾向者,出现危及生命的并发症者,对劳动、生活及外观影响较大并发感染者,定期观察,生长缓慢，无病症，不影响劳动和外观,恶性肿瘤,早期或原位癌,手术、或,/,和放疗、电灼、冷冻等,肿瘤转移至区域淋巴结,手术,+,放化疗等,肿瘤广泛转移或其它原因不能切除者,姑息性手术，放化疗等综合治疗措施,治疗方法,手术：根治性、姑息性,放射治疗：分内外照射,同位素、X线治疗机、粒子加速器、立体定向放射治疗等。,化学治疗：细胞周期特异药和细胞周期非特异药,生物反响调节剂治疗,中药治疗,治疗手段,主要适应症,主要限制和失败原因,手术治疗,局限性肿瘤,1,、局部扩散,2,、潜在的远处转移,放射治疗,区域性敏感肿瘤,1,、剂量限制性毒性,2,、放射抗拒（原发或继发）,3,、潜在的远处转移,化学治疗,晚期或转移性肿瘤,1,、缺乏理想的选择性；全身毒性,潜在转移,2,、免疫抑制,3,、一级动力学；只能消灭一定比例的肿瘤，疗效与细胞总数有关,4,、疗效与肿瘤生长比例相关,5,、有些部位（如颅内）药物不能进入,6,、抗药性（原发或继发）,生物反应调节剂,残存肿瘤,1,、细胞负荷不能过大，目前只能消灭,10,6-9,细胞,某些与免疫相关的肿瘤,2,、零级动力学：按一定的量杀灭肿瘤细胞,3,、免疫抗拒（原发或继发）,四种主要治疗手段的适应症和限制,一、细胞增殖动力学,一细胞增殖周期,G0期：静止期。一局部细胞处于G0期，对各类药物均不敏感。肿瘤复发的根源。,G,1,期：,DNA,合成前期,S,期：,DNA,合成期,G,2,期：,DNA,合成后期,M,期：有丝分裂期,细胞生长周期：,G,0,期,G,1,S,M,G,2,40%,19%,39%,2%,Mitosis,Synthesis of cellular components for mitosis,Synthesis of cellular components needed for DNA synthesis,Replication of DNA genome,Differentiation,G,0,THE CELL CYCLE,Fig.The cell cycle and cancer.,DNA synthesis,二药物根据增殖周期分类,1.细胞周期非特异性药物(CCNSA):,Cell cycle non-specific agent,直接作用于DNA，或影响复制与功能。,2.细胞周期特异性药物(CCSA):,Cell cycle specific agent,只作用于某一期。,一、细胞增殖动力学,抗肿瘤抗生素,烷化剂,更生霉素,马利兰,阿霉素、表阿霉素,苯丁酸氮芥,柔红霉素,环磷酰胺 异环磷酰胺,丝裂霉素,苯丙氨酸氮芥,亚硝脲类,氮芥,甲环亚硝脲,杂类,卡氮芥,氮烯嘧胺,环已亚硝脲,顺铂、卡铂，草酸铂,常见的细胞周期非特异性药物,M,期特异性药物,G2,期特异性药物,长春花生物碱,博来霉素,长春新碱,平阳霉素,长春花碱,S,期特异性药物,长春花碱酰胺,阿糖胞苷 双氟胞苷 氟脲嘧啶,去甲长春花碱,喃氟啶 巯嘌呤 甲氨蝶呤,喜树碱类,硫鸟嘌呤 羟基脲,紫杉醇,多烯紫杉,G1,期特异性药物,VP-16,门冬酰胺酶,VM-26,肾上腺皮质类固醇,替尼泊甙,强的松,常见的细胞周期特异性药物,三作用特点,1.CCNSA：,1作用起效快，作用强，能迅速杀死癌细胞；,2剂量反响曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加而成倍增加；在影响疗效的浓度C和时限T关系中，C是主要因素；,3宜静脉一次性大剂量给药静脉推注；,4对正常细胞毒性较大。,一、细胞增殖动力学,2.CCSA：,1作用起效较慢，作用较弱，需一定时间才能发挥杀伤作用；,2剂量反响曲线呈渐近线，小剂量时类似直线，到达一定剂量时呈平台；在影响疗效的浓度C和时限T关系中，T是主要因素；,3宜缓慢滴注、肌注、口服。以维持一定时间的有效血浓；,4对正常细胞毒性较小。,一、细胞增殖动力学,C,E,C,E,CCSNA,CCSA,二、合理用药,一细胞数量与疗效,1.恶性肿瘤的生长过程,1开始治疗时：101012约101000g,2缓解：10910约110g,3完全缓解：106 约1mg,4治愈：0,2.化疗效果与肿瘤细胞的数量有关,化疗药物遵循一级动力学规律，一定剂量的有效药物杀灭一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞。,3.生物反响调节剂免疫疗法,生物反响调节剂遵循零级动力学规律。一定的免疫活性细胞或中间物质消灭一定数量的肿瘤细胞。,现有的免疫治疗方法只能在残存肿瘤细胞数量很少条件下发挥作用，多作为辅助手段。,积极寻找能促进、加强机体免疫功能的方法，使治疗水平到达1078，提高治愈率。干扰素、白介素2、集落刺激因子等。,二、合理用药,4.局部概念和全身性疾病,局部：某些肿瘤实体瘤早期肿瘤小又局限，极少发生转移，如皮肤基内幕胞癌。,局部治疗：手术、放疗、化疗等。早期发现可根治。,全身疾病：,诊断建立时，肿瘤细胞109。如：绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、小细胞肺癌白血病等。,许多广泛性肿瘤，诊断时已具有微小转移灶，但仍误认为早期局限性肿瘤，手术及放疗后复发。首选化疗。,二、合理用药,二化疗药物的应用方法,1.CCNSA:在最大耐受剂量下采用间断大剂量给药，以期最大限度杀伤肿瘤细胞而给骨髓及其它正常组织以恢复时机。并易诱导耐药性产生。,环磷酰胺(CTX)：给药总量相同时，每9天给药一次，比每天给药的治疗指数(TI)高几倍。,氟脲嘧啶(5-Fu)：每天给药分几天给完，将引起严重毒性；24小时内给完，那么毒性降低。,2.CCSA:尤其是治疗白血病时，持续小剂量给药为好，因为当细胞进入敏感期时可发挥作用。,二、合理用药,三每个治疗周期长短的设计,一般主张至少应包括几个细胞增殖周期。,1.增殖周期时间短的肿瘤(其生长比例较大)：,一个增殖周期内反复应用抗肿瘤药23次，疗效明显增加，因为药物对周期时间短的肿瘤可以大量杀伤肿瘤细胞，而相对正常细胞的毒性不大，可以到达平安缓解，甚至治愈。,2.增殖周期与正常细胞相近的肿瘤：,疗程安排很难防止毒性，疗效较差。,二、合理用药,四联合化疗,1.联合化疗中应包括两类以上作用机制不同的药物,常用CCNSA和CCSA配合。作用机制不同，可使药效相加。,2.联合化疗中各药毒副作用不同,毒副作用不加重，提高正常细胞的耐受性。,药物数量一般34个最好，太多并不一定能提高疗效。,二、合理用药,四联合化疗,3.提高疗效的方法,序贯疗法,先给CCNSA，杀灭大量肿瘤细胞，残存非增殖细胞(G0)进入细胞增殖周期；,再给CCSA，大量杀灭进入增殖周期的肿瘤细胞。两者交替使用，可反复屡次。,二、合理用药,有效的具有“同步化作用的药物,具有“同步化作用的药物，在大量杀灭其敏感时相细胞的同时，还阻止了细胞从某一时相进入另一时相，使细胞在某一时相暂时性蓄积。当这种阻止作用一旦解除，细胞同步进入下一时相，此时给予对这一时相具有杀灭作用的药物，可明显增加疗效。,二、合理用药,细胞,M,期,G1,期,68,小时后停药，再给争光霉素、,CTX,，可明显增效。,长春新碱(具有阻止作用，68小时达顶峰),四联合化疗,4.抗药性(化学抗拒)：单一使用抗肿瘤药，易产生癌细胞的抗药性或对该种抗癌药不敏感。联合用药可克服。,对抗肿瘤药摄取减少(氨甲喋呤，柔红霉素)；,组织中激活成活性药物的酶减少(阿糖胞苷，5-Fu)；,增加其它代谢途径(抗代谢抗癌药)；,迅速修补药物引起的病损(烷化剂)；,减少受体数量(激素类药物)：向下调节。,二、合理用药,三、肿瘤化疗的适应症,(一)敏感的恶性肿瘤,白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌等作为首选，化疗效果好。,(二)肿瘤已扩散，不能用手术根治,肿瘤如对化疗敏感，可使之缓解。缓解后临床可无病症，肿块消失，但如此时不予以继续治疗，那么大多数病人复发。因此缓解后可用其它治疗方法稳固或维持治疗。,三、肿瘤化疗的适应症,(三)辅助治疗,微小转移灶：在肿瘤生长早期(3mm时)或手术切除、放疗后原发肿瘤消失，此时未显示转移，无淋巴结肿大，但微小转移灶已存在。,1.细胞生长比例高，对化疗敏感；此时即使化疗对原发病灶无效，仍可消灭微小转移灶而发挥作用；,2.小转移灶中，血流量相对大，有利于抗癌药接触癌细胞；大块肿瘤中，中心局部往往发生缺血性坏死，药物接触癌细胞亦少；,3.此期病人身体情况往往较好，对抗癌药的剂量耐受较好，可接受大剂量，有利于全歼体内剩余癌细胞。,四、抗肿瘤药物的不良反响,(,一,),骨骼抑制及淋巴,-,网状内皮系统抑制,1.,抗肿瘤药常抑制骨髓，使淋巴细胞、粒细胞及血小板等减少。正常骨髓造血细胞对细胞毒药物十分敏感而导致发生白细胞减少症。,治疗急性白血病时，有必要清扫骨髓中的恶性细胞；而治疗其它肿瘤时，骨髓抑制作用较轻微。,骨髓干细胞的损害不允许超过,10,2,，可采用间歇疗法。,2.,骨髓抑制是最主要的剂量限制因素,延长疗程之间的间歇时间优于减低剂量。,3.,对免疫系统的抑制作用持久,在大剂量及较长时间使用抗癌药后，停药后体内免疫功能的损害长达,3,年之久。,出现骨髓抑制时，所推荐抗癌药的减量方案,中毒程度,白细胞,/mm,3,血小板,/mm,3,剂量,（相当于初期剂量的百分比）,0,4000,12,万,100%,，所有药物,1,3999,2500,11.9,万,8,万,100%,，博来霉素，长春新碱。,50%,其它抗癌药,2,2500,8,万,100%,，博来霉素,其他抗癌药一律停用，直到部分恢复,(二)对受精影响及致突变作用,1.治疗期抑制男女性功能；,2.由于致突变作用，应防止怀孕；,3.停经：药物直接作用于卵巢或其它内分泌器官；,4.精子数量剧减及畸形(尤其是烷化剂)，停药后几年甚至终身不育。,四、抗肿瘤药物的不良反响,(,三,),致癌作用,接受抗癌药治疗后，能引起第二种癌症发生。在治疗,4,年后，与正常人相比，发生第二个癌症的可能性增加,2030,倍。,长期使用环磷酰胺,(CTX),：易患膀胱癌；,雄激素：肝癌；,胎儿期母亲使用合成的女性激素，女婴出生后至青年期：阴道癌。,其它药物：,氯霉素、保泰松：抑制骨髓,(,再障，白血病,),非那西丁：肾盂的过渡细胞癌,四、抗肿瘤药物的不良反响,(四)呕吐,常可致严重呕吐，如氮芥、顺铂、阿霉素、甲氮咪唑等。,治疗：氯丙嗪、灭吐灵、奥旦司琼、阿扎司琼等。,(五)其它副作用,1.肠粘膜、口腔粘膜：腹泻、口腔溃疡；,2.毛囊：脱发；,3.伤口愈合缓慢：抑