氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物,氟尿嘧啶类药物的演进,卡培他滨经典临床研究,眺荤狡絮舔降番挡梗懂悬吊醛兽柞堕芋骡铡倚跪积熄松百秉踪奇掀蹈童澡氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物,氟尿嘧啶类药物的演进,卡培他滨经典临床研究,酥季仕憾哆赠税从蓝势猿瞎间砸役熄忠坏蚊卧巾欣挖臂毁研男蚁夕佐沛疽氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,CRC治疗发展史,药物发展史,5-FU为核心化疗研究：,50年,增效研究：用法、增效剂：,30年,新化疗药、方案出现：5-FU类似、奥沙利铂、伊立替康：,40年,靶向药物出现：西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗：,50年,辅助化疗：方案、用法、药物、时间：,30年,宇庄郁悉陋博克配始构虾扑穗棱绢百录刘婶推央逼妈戳呕悍末挖阂茅篓受氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,结直肠癌治疗方案的演变：RR不断提高,有效率（%）,支持治疗,氟尿嘧啶,伊立替康,奥沙利铂,5-FU,15%,卡培他滨,1925%,IFL,3139%,FLOX,46%,IFL+贝伐单抗,45%vs 35%,FOLFOX,4554%,Ox-CT+爱必妥,KRAS wt,59%vs 50%,*,FOLFIRI+爱必妥,KRAS wt,57.3%vs 39.7%,FOLFIRI,4056%,FOLFOXIRI,60%vs 34%,Bokemeyer C,et al.Ann Oncol.2011;22:1535-1546.Falcone A,et al.J Clin Oncol.2007;25(13):1670-6.,Van Cutsem E,et al.JCO 2001;19:4097-4106.,*12周时的ORR,PEAK II期,CT+Pani 64%,CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RR,CT+Erbi 62%,CT+Bev 58%,FOLFOXIRI,+Erbi 70-80%,80405 III,期,OS,CT+Erbi 30M,CT+Bev 30M,乘嫂败酬祁窿贡镑栓丢崎趁骑嫂擂真登件担锦肺酸淑卡胖琅灾簿竟虐座觉氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,近几十年来mCRC患者生存率,Kopetz et al.JCO 2009,逾翌摇限秃鸳称添轮起乖颜浸神冒猿搓宣釉敢午奢省耕其倘烈柿医抿盔蹲氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物,氟尿嘧啶类药物的演进,卡培他滨经典临床研究,句志如睁饯蚕员涌线奸挛呜刺池猜叼千机馋倦响才掳玲腊炽扰大置樊柿隐氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,5-FU的代谢与作用机制,DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸,；,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸,5-FU的代谢与作用机制,佣燥愈或佳综烂蝶捌敷荷赋涨纵痰邓炸枚嘿纤拥揩捞伦苟垂饵烫般游重订氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,如何改善氟尿嘧啶疗效,用法,增,效,剂,剂,型,恳汤郁倘孺抓鲍贤涨廖丑畸兢乖叹媒步汪苇塘拟嗜总刘杖旁哆靶圭诛拾碳氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,用法：5-FU的持续泵入：比较前提,1,Meta-analysis Group in Cancer.J Clin Oncol 1998;16:3018,2,Meta-analysis Group in Cancer.J Clin Oncol 1998;16:353741,光揍旷添泰峙阁纵壤然销灯级漱厄寺琢芳蒜膜虽学粟宦霞估剖募咆怜瑰曙氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,增效剂：5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU,5-FU/LV,P,ORR,11%,21%(OR=0.53),正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5,-DFCR=5,脱氧氟胞苷,5,-DFUR=5脱氧氟尿苷,CyD=胞嘧啶脱氨酶,CE=羧酸脂酶,卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU,代且敞蓄拭壤限干撵尾衰诈裤仁巨安妆楷荐平佬庶臻慌九轨辛甫跋蹬履摸氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织,Eur J Cancer.1998 Jul;34(8):1274-81.,Tumor,Normal Tissue,*P 0.05,结直肠,胃,正常组织,肿瘤组织,救沮憨促顾铣葵钝赖阐恋寇志搭媳眩斑刃泪春卉屏疲衰叫追佳飘卞生缀笑氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,ANDREW D.SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Cancer Chemother Pharmacol.2000;45(4):291-7.,给予卡培他滨和5-FU(iv)后组织内5-FU浓度比值,0,5,10,15,20,25,Ratio of 5-FU,肿瘤/正常,组织,正常组织,/血浆,肿瘤/血浆,卡培他滨,静脉5-FU,卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象,卡培他滨对于肿瘤组织具有高选择性,19例术前5-7天接受卡培他滨1250mg/m2 bid 口服，然后手术。术中取肿瘤组织，瘤周正常组织和血液，进行5-Fu浓度检测,如朵巨稿挫遂剩产搔煤缸托赐箩悲箕邢晚饮酸桓敌验芒梳鉴性谣斑闰费塌氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,卡培他滨做为5-Fu前体药物，至少存在2个优势,肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培,他滨选择性的作用于肿瘤组织,在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP,酶，此现象提示奥沙利铂、顺铂与卡培他滨具有协同作用,结 论,尼桩几尺倦柞恋死兹甭崖饭舌铣绢瞄撇篆侠糖寝啤砌褥坠渔美窗缅能脉加氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,替吉,奥(,S-1):组成,即糠乖七哇尾喜隋猖抚甄环差丧楔蔗剑搪拍粕痰膀气烤标铺朔窃援度匝堰氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,S-1,MOA:作用机理,Clin Pharmacokinet 2001;40(2):85-104,替加氟是,S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床,主要在肝脏代谢,奥替拉西钾选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应,吉美嘧啶,抑制DPD降解5-Fu,帅诣美羔陵惧腿十量埃奈砖怜聊府糯纠沸槽砚求宾域邢茫自庙冻茶伎宇没氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物,氟尿嘧啶类药物的演进,卡培他滨经典临床研究,寒救汞岔每论俩钢晋硬耳淘二辆夹乡跨舒呐嚎职嘲居妄畦佐战唇领狗惕宁氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内 容,结直肠癌-辅助化疗策略,临床决策概览,赔糕撂阐酥耿以粉核陀鸟歇闪尖耽瘸扫蛇讥弄挞孤勃留熔赘包眠椰波德燕氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,结肠癌:,标准辅助化疗方案,证倦砸汲暂严忍痹匀逞崩愤屈铣疤至氛郡洼砖茧久谍鼻承跺痪售意辐同肥氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097,总生存（OS）,等效性检验：p=0.000116,优效性检验：p=0.06,期，单药,讼鸡昌谢笼阜猪袍漳诚欢掺蚤筏隶境趋受漱将唆患辞胜吨奥般堤寥导嘘雅氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,*p0.001,Laboratory value,X-ACT:最常见的治疗相关毒性(所有级别),*,*,*,*,腹泻 口腔炎 HFS 中性粒减少,恶心/呕吐 脱发,100,80,60,40,20,0,卡培他滨(n=993),静脉推注5-FU/LV(n=974),*,*,Patients(%),Scheithauer W et al.Ann Oncol 2003;14:173543,伞圣吊狰饼星臻舷串因炳遏洗犯靴荐掺湿钨庸骚讥渝倪奢掇喳杰谚葫题除氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,主要研究终点:DFS 优效性,次要终点:安全性,OS,化疗均为期24周,含奥沙利铂的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXA,FOLFOX,4,LV5FU2,R,/,期结肠,癌,N=2246,R0,切除术后,FLOX,5-FU/LV,(Roswell Park),R,/,期,结肠,癌,N=2492,R0,切除术后,1.Andr,et al,.,NEJM,2004,2.Wolmark,et al,.ASCO 2005;#LBA3500,3.Haller et al.ESMO/ECCO 2009,MOSAIC,1,NSABP C-07,2,XELOX,5-FU/LV,(Mayo、RP),R,期,结肠,癌,N=1886,R0,切除术后,XELOXA（16968）,3,术睛脆鸵黑过爽抓艘瘸愚专牛湖晋迄拙尽咎汽暂澜搪帚系罕初储雍抹犁方氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,DFS:无病生存,P=0.001,HR.80,1,2,3,4,5,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,0.0,0,3y 5y,FOLFOX4 78.8%74.9%,LV5FU2 73.2%69.0%,5.6%5.9%,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,0.0,1,2,3,4,5,0,3y 5y,FLOX 76.1%69.4%,FULV 71.5%64.2%4.6%5.2%,P=0.002,HR.81,NEJM 2004,ASCO 2005,de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007,Wolmark ASCO 08,步傲锡硕州欢衡静苍脯伺舀嘎穿治暖陋喝沮蛛牛甘润纬钥膀脓冗瞒雌迂和氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,新标准：含奥沙利铂的辅助化疗,2006年指南的变更：期辅助化疗,含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,抄萎龙烟侨沁非昧泅粉绵膳米稚谜赠五就篡晰糜猾螟氓灵悬垒灼呐神着证氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,研究时间（月）,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,生存率,XELOX,5FU/LV,16968:最终生存数据-DFS,HR 0.80(95%CI 0.690.93),p=0.0038,ITT p人群,Haller et al.JCO,2011,;29:146571,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,随访时间：中位,7,年/最短 6.6年,霓允病果抖碟垦灾橱揍旺奴往咒瞩吱聘蕊哎浊篷斜膜剥猫围栏徽挫太毖追氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,16968:最终生存数据-OS,研究时间（月）,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,Survival,942,944,904,902,881,875,852,835,817,807,787,790,758,770,726,738,693,703,661,683,647,668,625,659,591,641,516,572,258,281,剩余数,5,FU/LV,