第6章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物各论,-,学习重点,药物所属类别,代表药（名称）,药动学特点,作用机制,药理作用,临床应用,2,第六章 胆碱受体激动药和 作用于,胆碱酯酶,药,第一节 胆碱受体激动药,(,Cholinoceptor,agonists),第二节 抗,胆碱酯酶,药,(Cholinesterase,ChE,),第三节,胆碱酯酶,复活药,3,一、胆碱受体激动药,乙酰胆碱,(,ACh,),作用广泛，选择性差，故无临床应用价值,了解,ACh,的药理作用,有助于掌握,拟,胆碱药,和,抗,胆碱药,的药理作用,第一节 胆碱受体激动药,4,乙酰胆碱,(Ach),受体,M,受体,分布于,副交感神经节后纤维,支配的效应器细胞上,N,受体,N,M,受体,分布于,运动神经,肌肉,接头处,N,N,受体,分布于,自主神经节,内,5,Ach:,乙酰胆碱,NA:,去甲肾上腺素,传出神经,分类模式图,自主神经,6,Physiological effects,激动,M,、,N,受体，表现,M,样作用，,N,样作用,1,、,M,样作用,:,ACh,激动,M-R,，,心脏收缩力减弱，血管扩张，血压下降；,胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋；,腺体分泌增加；,眼虹膜的括约肌兴奋,(,收缩,),，瞳孔缩小。,7,副交感神经兴奋,心脏抑制；血压下降；胃肠道平滑肌收缩；腺体分泌增加；,瞳孔缩小等。,8,2,、,N,样作用,（,1,）激动,N,M,受体,ACh,激动运动神经与骨骼肌接头处的,N,M,-R,，,使骨骼肌收缩。,（,2,）激动,N,N,受体,ACh,激动,自主神经节内,N,N,-R,，相当于全部自主神经兴奋。,9,二、,M-R,激动药,毛果芸香碱,Pharmacological actions,选择性激动,M,-R,，发挥,M,样作用。,特点：,对眼及腺体的作用最强,10,1,、对眼的作用,(1),引起缩瞳,(2),降低眼内压,(3),调节痉挛,ACh,使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；降低眼内压,调节痉挛,睫状肌,M,-R,兴奋,晶状体变凸,屈光度增大；近物清楚,远物模糊,调节麻痹,睫状肌,M,-R,阻断,晶状体变扁平,屈光度减低；近物模糊,远物清楚,毛果芸香碱调节痉挛,毛果芸香碱调节痉挛,调节麻痹,14,2,、对腺体的作用,激动腺体的,M-R,，使汗腺和唾液腺等分泌增加。,15,Clinical uses,全身用药不良反应多，故一般只用于眼科。,1,、治疗青光眼,青光眼患者症状是视力减退，眼内压升高，,严重可导致失明。,2,、治疗虹膜炎,虹膜发炎时，缩瞳药与扩瞳药交替使用可,防止虹膜与晶状体粘连。,16,第二节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶,(,AChE,),：,将,ACh,水解成胆碱和乙酸，使其失去生理活性。水解一个分子,ACh,仅需几毫秒。,抗,胆碱酯酶,药,：,与,ACh,一样,也能与,AChE,结合，结合较牢固，水解较慢，,使,AChE,水解,Ach,的,活性受到抑制，从而导致神经末梢释放的,ACh,堆积，产生,拟胆碱,作用。,18,AChE,+,ACh,乙酰化,胆碱酯酶,AChE,继续发挥作用,(,水解,ACh,),-,AChE,+,抗胆碱酯酶药,结合较牢固,AChE,活性受抑,ACh,堆积,水解,去乙酰化,ms,水解,较慢,胆碱酯酶,AChE,的变化,-,19,按与,胆碱酯酶,形成,复合物,水解,的难易程度分：,易逆性,抗胆碱酯酶药,新斯的明,(,Neostigmine,),抗,胆碱酯酶,药,难逆性,抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类药,(,Paraoxon,),20,AChE,+,ACh,乙酰化,胆碱酯酶,AChE,继续发挥作用,(,水解,ACh,),-,AChE,+,新斯的明,氨基甲酰化,胆碱酯酶,AChE,减少,ACh,堆积,-,AChE,+,有机,磷酸酯,磷酰化,胆碱酯酶,AChE,几乎没有,ACh,大量堆积,去乙酰化,ms,去氨基甲酰化,数小时,数天,去磷酰化,不可能,数小时,数天,胆碱酯酶,AChE,的变化,21,103,页图,氨基甲酰化,磷酰化,乙酰化,ACh,大量堆积,ACh,堆积,22,一、新斯的明,(,neostigmine,),Mechanisms,与,AChE,结合，形成的氨基甲酰化,AChE,较难水解，造成,ACh,堆积，表现出,ACh,的全部作用。,23,Pharmacological effects,特点：,1,、对骨骼肌作用最强,增强骨骼肌收缩作用,2,、对胃肠道和膀胱等平滑肌作用较强,使胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋,3,、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱,24,Clinical uses,1,、重症肌无力（,首选药,）,主要症状是骨骼肌呈进行性收缩无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可出现呼吸困难。,新斯的明,可增强骨骼肌收缩作用。,25,2,、手术后腹气胀及尿潴留,新斯的明,可增强肠蠕动及膀胱张力，从而促进排气和排尿。,3,、肌肉松弛药的解毒,有些肌肉松弛药如,筒箭毒碱,能竞争性地与运动神经和骨骼肌接头处的,N,M,R,结合，但无激动作用，阻碍了,ACh,的肌肉收缩作用。,新斯的明,可用于此类药的解毒。,26,二、,有机磷酸酯类,(,Paraoxon,),有机磷酸酯,能与,AChE,牢固结合，使,AChE,失去活性，造成体内,ACh,大量持久堆积，对人、畜均有极大危害。,主要用作农业,杀虫剂,或军事,化学毒剂,。,27,中毒症状,1,、,M,样作用症状,（轻度中毒）,（,1,）兴奋虹膜括约肌，因此,瞳孔缩小,（,2,）,腺体分泌增加,，流涎、出汗、支气管分泌物增加,28,（,3,）,平滑肌兴奋,，引起支气管痉挛、呼 吸困难,（,4,）,心脏抑制,，收缩力减弱、血管扩张、血压下降、心动过缓,29,2,、,N,样作用症状,（中度中毒）,出现,肌肉震颤,、抽搐，严重者出现肌肉麻痹。,3,、中枢神经系统症状,（重度中毒）,ACh,对中枢神经系统,先兴奋后抑制,，出现不安、震颤、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭等。,30,急性中毒机制,1,、有机磷酸酯类容易挥发，,脂溶性高,，可经呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通过完整皮肤吸收进入体内。,2,、有机磷酸酯类与,AChE,进行,共价键结合,，形成不易分解的,磷酰化胆碱酯酶,，造成,ACh,大量堆积，引起中毒症状。,31,3,、如中毒时间过久，,AChE,的结构发生变化,称为,酶的“老化”,。此时即使用,胆碱酯酶复活药,也难以恢复,AChE,的活性。,4,、体内,新的,AChE,产生需要几周,。,故有机磷酸酯急性中毒时应迅速抢救。,32,急性中毒解救,1,、消除毒物：,皮肤中毒,清洗皮肤,经口中毒,2%,碳酸氢钠溶液洗胃、洗肠；,硫酸镁导泻,2,、药物治疗：,阿托品,M,受体阻断药,，是,解救此类中毒的特异性药物,AChE,复活药,恢复,AChE,活性,33,第三节 胆碱酯酶复活药,能使失活不久的,AChE,恢复活性，但对,老化酶,作用极差。,常用的有：,1,、氯解磷定,2,、碘解磷定,34,Mechanisms,1,、解磷定,+,磷酰化,胆碱酯酶,解磷定磷酰化,胆碱酯酶,磷酰化解磷定,（复合物）,+,AChE,2,、解磷定,+,游离有机磷酸酯类,磷酰化解磷定,(,无毒复合物,),解毒药物的应用原则,联合用药,M,受体阻断药（,阿托品,）和,AChE,复活药,尽早用药,因磷酰化胆碱酯酶易老化,足量用药,阿托品用量达到“阿托品化”,重复用药,毒物不能彻底清除时，重复用药以巩固疗效,36,课堂测验,分别给出,1,个例子，并简述其作用机制,1,、胆碱受体激动药,2,、抗胆碱酯酶药,3,、胆碱酯酶复活药,37,课堂测验,分别给出,1,个例子，并简述其作用机制,1,、胆碱受体激动药,答：毛果芸香碱。激动乙酰胆碱,M,受体。,2,、抗胆碱酯酶药,答：,新斯的明,。能可逆性地与,AChE,结合，使,Ach,堆积，表现出,ACh,的全部作用。,3,、胆碱酯酶复活药,答：,氯解磷定。能,与磷酰化胆碱酯酶或,游离有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化解磷定，从而,恢复胆碱酯酶活性。,